[發明專利]一種殼聚糖包覆含鍶半水硫酸鈣微球的制備方法

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• 申請號: 201610211458.0
• 申請日: 2016-04-05
• 公開（公告）號: CN107281546A
• 公開（公告）日: 2017-10-24
• 發明（設計）人: 余斌;屠美;陳毅榮;周一林;王磊;曾戎;楊慎宇
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學南方醫院
• 主分類號: A61L27/20
• 分類號: A61L27/20;A61L27/02;A61L27/50;A61L27/54
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司44202
• 代理人: 劉宇峰

技術領域

本發明屬于生物醫學領域，涉及一種藥物微球的制備方法，特別是涉及一種殼聚糖包覆含鍶半水硫酸鈣微球的制備方法。

背景技術

隨著社會人口的增多，因創傷、骨髓炎、腫瘤或其他的骨疾病造成的骨缺損病例越來越多，因此對人工的骨替代材料的需求越來越大。現在已經報道的眾多的無機骨替代材料中，半水硫酸鈣以其優良的降解性能、快速的凝固性能、優良的生物相容性以及生物活性能得到了臨床醫生的認可。半水硫酸鈣晶須在降解的過程中能夠形成微酸性的環境，且自身降解產生的鈣離子形成的高鈣濃度的環境能夠對成骨細胞起到刺激作用并促進骨的生成(M.V.Thomas,J.Biomed.Mater.Res.B:ApplBiomater.2009,88:597—610)。但是，目前在臨床應用過程中半水硫酸鈣完全降解的時間為6-9周，遠遠快于新骨形成的速率(12周)，使材料的降解速率快于新骨生成的速率，結果導致骨缺損區域出現一部分空洞被纖維組織長入，不僅影響到治療效果，且不利于骨缺損的愈合。

研究表明，鍶元素(Sr)是存在于人體中的一種微量元素，是一種親骨性的元素。人體中99％以上的鍶元素都存在于人體的骨骼中，此外還有0.65％的鍶以離子的形式存在于人體的細胞液中，使鍶的濃度處于一個動態的平衡。在新骨形成的過程中鍶離子會保持一個較高的濃度以促進新骨的生成，當新骨形成之后，鍶離子在細胞液中和骨骼中保持一定的濃度以維持骨的正常功能(K.L.Lin,Biomaterials.2013,34:10028-10042)。因此，在半水硫酸鈣中加入一定的鍶以保持局部鍶離子濃度可對骨的修復起到促進作用。但是，目前含鍶半水硫酸鈣在臨床應用過程中通常會出現鍶離子釋放過快，不能與新骨形成速率相匹配的問題。

發明內容

為了解決現有技術的缺點和不足，本發明的目的在于提供一種殼聚糖包覆含鍶半水硫酸鈣微球的制備方法，利用殼聚糖對含鍶半水硫酸鈣進行包覆形成微球， 使含鍶半水硫酸鈣的表面形成一個殼層，有效的解決了含鍶半水硫酸鈣降解速率和鍶離子釋放速率過快的問題，同時使鍶能夠達到一個長期穩定的釋放效果，使殼聚糖包覆含鍶半水硫酸鈣微球可應用于骨髓炎、骨癌引起的骨缺損和骨折的修復。

本發明所述的殼聚糖包覆含鍶半水硫酸鈣微球的制備方法包括以下步驟：

A.含鍶二水硫酸鈣的制備：將氫氧化鈣和氫氧化鍶按照摩爾比9:1—99:1分散到體積比為4：3的乙醇水的混合液中，機械攪拌0.5h，將1.2—2mol/L的硫酸溶液緩慢地滴加到氫氧化鈣和氫氧化鍶的混合液中，待滴加完全后，繼續反應6-10h；反應結束后，將反應后的產物進行抽濾并分別用去離子水和乙醇進行洗滌，然后進行干燥，干燥完全后將得到的含鍶二水硫酸鈣進行研磨，備用；

B.含鍶半水硫酸鈣的制備：將15％的氯化鈉溶液并將其加入到反應容器中，加熱到102℃，并在其中加入一定量的酸溶液，維持pH范圍在4-6之間；然后將含鍶二水硫酸鈣加入到上述溶液中，在機械攪拌條件下反應4-8h，待反應結束后，將反應液趁熱過濾，然后用沸水和乙醇洗滌，然后進行干燥并球磨，備用；

C.殼聚糖包覆含鍶半水硫酸鈣微球的制備：將100ml 1％的殼聚糖溶液加入到反應容器中，加熱到100℃，然后將5-10g含鍶半水硫酸鈣緩慢地加入到殼聚糖溶液中，然后繼續反應0.5-2h，反應完全后，將反應液趁熱過濾，分別用熱水和乙醇洗滌，得到的產物進行干燥。

根據本發明所述的殼聚糖包覆含鍶半水硫酸鈣微球的制備方法的進一步特征，所述步驟B中，含鍶二水硫酸鈣占溶液的質量百分比為10％—20％。

根據本發明所述的殼聚糖包覆含鍶半水硫酸鈣微球的制備方法的進一步特征，所述步驟C中，所述殼聚糖溶液的pH值為4-6。

本發明所述的殼聚糖包覆含鍶半水硫酸鈣微球的制備方法具有以下優勢：

(1)本發明的所有反應均可在常壓下進行，條件溫和，操作簡單，且反應過程中無任何有機溶劑，得到產品的細胞毒性符合生物學評價要求；

(2)本發明利用共結晶的方法制備出的含鍶半水硫酸鈣，鍶離子在硫酸鈣中的分布較為均勻；

(3)殼聚糖包覆含鍶半水硫酸鈣微球有效的解決了半水硫酸鈣降解過快的問題，使其降解速率與骨生長速率相匹配；

(4)在含鍶半水硫酸鈣表面包覆一層殼聚糖可以使鍶離子的釋放速率穩定，使鍶離子的釋放持續時間更長，利用率更高；

(5)殼聚糖具有一定的抗菌作用，使得微球在植入人體之后可以有效防止手術后細菌的感染。

附圖說明