[發明專利]長效胰高血糖素樣肽-1類似物二聚體及其醫藥應用

有效

• 申請號: 201610211057.5
• 申請日: 2016-04-06
• 公開（公告）號: CN107266555B
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 趙娜夏;韓英梅;夏廣萍;王玉麗
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;A61K38/26;A61P3/10;A61P3/04;A61P25/28
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本發明屬于醫藥技術領域，具體提供了一種胰高血糖素樣肽?1類似物二聚體，所述二聚體兩條胰高血糖素樣肽?1類似物單體形成，所述胰高血糖素樣肽?1類似物單體由通式HAX₁GTFTSDVSSYLEGQAAKEFIX₂WLVK X₃RZ表示，其中，Z為NH2,G,GNH2,?GCG,?GCA；X₁為Leu、Pro、Phe、Tyr；X₂為Ala,Cys；X₃為Gly,Aib。且當X₂為Ala時，Z為?GCG,?GCA；當X₂為Cys時，Z為NH₂,G,GNH₂。本發明提供的胰高血糖素樣肽?1類似物二聚體具有長效降血糖作用，可提高臨床用藥依從性，而且與內源性GLP?1(7?37)高度同源，可避免安全性風險。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種具有長效作用的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物二聚體。本發明還涉及該GLP-1類似物二聚體在制備用于治療和/或預防糖尿病、肥胖和阿爾茲海默病的藥物中的應用。

背景技術

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種腸源性激素，主要在末端空腸、回腸和結腸的L細胞中合成，進餐反應中釋放到循環。GLP-1(7-36,7-37)是體循環中GLP-1的主要活性形式，通過復雜的機制控制血糖，包括胰島素和胰高血糖素的分泌，胃的排空以及外周胰島素的調節。GLP-1(7-36,7-37)降血糖作用是葡萄糖依賴性的，可避免低血糖發生，而且具有抑制胰島β-細胞的凋亡，促進胰島β-細胞的增生的作用，可逆轉病情發展。但天然GLP-1的血漿半衰期僅為1-2分鐘，代謝不穩定性限制了其作為藥物的應用。研究表明，體內的二肽激肽酶(DPPIV)特異性識別并降解GLP-1結構中受體結合活性部位N端His-Ala片段而使其快速失活，同時其他蛋白水解酶如內肽酶等也參與腎臟濾過清除過程。

提高代謝穩定性，延長血漿半衰期，從而提高臨床用藥依從性是基于GLP-1的藥物開發領域的技術目標。已經公開的專利技術可以歸納為：1)針對酶降解關鍵位點的結構改造(CN00806548.9、CN99814187.9、CN200410017667.9等)；2)母體肽鏈結構中引入脂肪?；鶊F，提高與血漿蛋白結合力以避免多肽在體內快速清除(CN201210513145.2、CN200810124641.2、CN20118000352.1等)；3)GLP-1類似物蛋白融合技術；4)PEG修飾等。盡管多年來進行了多方面的嘗試，但是到目前為止基于GLP-1(7-36,7-37)的母體肽鏈開發上市的藥物只有利拉魯肽，其通過在天然GLP-1分子結構中將34位賴氨酸用精氨酸取代，并于第26位賴氨酸上增加了一個由谷氨酸介導的16碳棕櫚脂肪酸側鏈。而利拉魯肽雖然大幅延長了GLP-1體內半衰期，但仍需要每天注射一次，用藥依從性仍有待改善。

本發明人等之前獲授權的專利CN 201110076380.3涉及到GLP-1(7-37)序列中的單個位點10、15、22、23、30、33分別被半胱氨酸替換形成的二聚體。在后續的優化研究中發現對序列中酶降解敏感位點的替換、修飾以及有助于形成二級結構的改造可以進一步提高二聚體的活性和延長體內半衰期。

發明內容

在本發明的一個方面中，提供一種胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物二聚體，

其中，所述GLP-1類似物二聚體由兩條GLP-1類似物單體形成，所述GLP-1類似物單體由下述通式Ⅰ表示，

通式Ⅰ：HAX₁GTFTSDVSSYLE GQAAKEFIX₂WLVK X₃RZ，

其中，Z為NH2,G,GNH2,-GCG,-GCA；

X₁為Leu、Pro、Phe、Tyr；

X₂為Ala,Cys；