[發明專利]一種替卡格雷中間體及其制備方法

在審

• 申請號: 201610210443.2
• 申請日: 2016-04-06
• 公開（公告）號: CN107266488A
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18;C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種抗血小板凝集藥替卡格雷的新型中間體及其制備方法。

背景技術

美國專利US6251910和US6525060公開了一系列新的三唑并(4,5-D)嘧啶化合物，其中，替卡格雷是一種新型的，具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細胞上的嘌呤2受體亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的癥狀。

替卡格雷化學名為(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1,2-二醇，其化學結構如式(VII)所示:

美國專利US6525060首次報道了替卡格雷的制備方法，專利中所報道的制備方法需要使用危險和爆炸性試劑如DIBAL-H、NaH，以及昂貴的四氧化鋨，后處理步驟需要用柱層析方法，不適合工業化生產；PCT申請WO2001092263報道了通過2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊二烯并[d][1,3]-二氧雜環戊-4-基]氧基}-1-乙醇與4,6-二氯-2-(丙硫烷基)-5-嘧啶胺發生取代反應生成一種新型中間體[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-4-嘧啶基]氨基]四氫-2,2-二甲基-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊-4-基]氧基]乙醇，新型中間體在適當酸和亞硝酸鹽催化下發生環合反應，環合產物與(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-環丙胺發生偶合反應，偶合產物在酸性條件下發生去保護反應得到式(A)所示的替卡格雷化合物。隨后PCT申請WO2010030224報道了WO2001092263改進方法。用這種新型中間體制備替卡格雷的方法，涉及的取代反應、 環合反應、偶合反應和去保護反應，所述的反應時間長，過程操作冗長而繁瑣，不利于工業化生產。

發明內容

本發明提供一種用于制備替卡格雷的新型的中間體，所述新型的中間體為如式(I)所示的化合物：

其中，R表示含硅原子的羥基保護基，如三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基。

本發明另一方面提供新型中間體(I)所示化合物的制備方法，在堿存在下，由化合物II與化合物III在溶劑中進行取代反應：

其中，化合物II中R表示含硅原子的羥基保護基，如三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基。

所述的取代反應所用的溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃、乙醚、二氧六環、甲基叔丁基醚、二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、丁酮、苯、甲苯、二甲苯中的一種或幾種的混合物。

所述的取代反應的反應溫度為室溫至溶劑的回流溫度。

所述的取代反應所使用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、二乙胺、二異丙胺中的一種或幾種的混合物。

本發明還提供新型中間體式(I)所示化合物用于制備式(A)所示的替卡格雷化合物的方法，其方法包括以下步驟：

a)由化合物I與堿金屬亞硝酸鹽或有機亞硝酸鹽發生環合反應制備得到化合物IV，化合物IV的結構式如下：

其中，化合物IV中的R表示含硅原子的羥基保護基，如三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基。

b)由化合物IV與化合物V進行縮合反應，制得化合物VI，化合物VI結構式如下：

c)由化合物VI進行脫保護反應制備得到替卡格雷,結構如式VII所示，

用本發明所提供的新型中間體制備替卡格雷的方法，反應時間短，后處理簡便，產率高純度高。

具體實施方式

本發明實施例公開了一種替卡格雷的新型中間體，這種中間體的制備方法以及用這種新型中間體制備替卡格雷的方法。本領域技術人員可以借鑒本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明的方法已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和范圍內對本文所述的方法進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。為了進一步理解本發明，下面結合實施例對本發明進行詳細說明。

實施例1