[發明專利]雙敏感兩親性多糖-阿霉素偶聯物及其藥學組合物的制備和應用

有效

• 申請號: 201610205613.8
• 申請日: 2016-03-31
• 公開（公告）號: CN105727309B
• 公開（公告）日: 2019-04-30
• 發明（設計）人: 霍美蓉;殷婷婕;汪艷艷;周建平;王紅蘭
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K47/61
• 分類號: A61K47/61;A61K9/107;A61K47/36;A61K31/704;A61P35/00
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1.一種作為藥物載體的雙敏感兩親性多糖-阿霉素偶聯物，其特征在于多糖骨架上通過含二硫鍵和腙鍵的連接臂引入疏水性抗腫瘤藥物阿霉素，使多糖-阿霉素偶聯物具有兩親性，在水中可自組裝為納米膠束；連接臂中的二硫鍵可被病灶細胞內高濃度還原性物質特異性降解，同時連接臂中的腙鍵能夠在病灶部位特殊pH環境中降解，從而使膠束降解及藥物快速釋放，顯著提高病灶部位游離藥物的濃度、療效和生物利用度，其結構如下列化學式所示：

其中GLY為多糖分子鏈，n+m為連接臂所含亞烷基個數，且n+m為2～16的整數，D為阿霉素，R為多糖分子上抗腫瘤藥物取代的個數，且R為2～600的整數。

2.如權利要求1所述的雙敏感兩親性多糖-阿霉素偶聯物，其特征在于所述多糖包括高分子量透明質酸、低分子量透明質酸、未分級肝素、低分子量肝素、脫硫酸化肝素、軟骨素、多硫酸化軟骨素、海藻酸、葡聚糖、真菌多糖、殼聚糖以及對上述多糖進行羧基化、氨基化、羥基化改造的衍生物。

3.權利要求1所述的雙敏感兩親性多糖-阿霉素偶聯物的制備方法，其特征在于包括下列步驟：將含有羧基的多糖或多糖衍生物與含有二硫鍵且兩端為氨基的連接臂分子，或含有羥基的多糖或多糖衍生物與含有二硫鍵且一端為羧基一端為氨基的連接臂分子，或含有氨基的多糖或多糖衍生物與含有二硫鍵且一端為羧基一端為氨基的連接臂分子，溶于反應溶劑中，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)和羥基琥珀酰亞胺(NHS)，或EDC和1-羥基苯并三唑(HOBt)，或EDC和4-二甲氨基吡啶(DMAP)為活化劑進行縮合反應，多糖或多糖衍生物與含二硫鍵的連接臂一端發生酯化或酰胺化反應得到含有二硫鍵的多糖產物；將前述多糖產物中二硫鍵連接臂上的游離氨基與丙烯酸甲酯及水合肼反應，得到含有二硫鍵及酰肼鍵的多糖產物；將阿霉素溶于適當溶劑中，通過阿霉素的羰基和前述含有二硫鍵及酰肼鍵的多糖產物中的游離酰肼反應，即得雙敏感兩親性多糖-阿霉素偶聯物。

4.權利要求3所述的雙敏感兩親性多糖-阿霉素偶聯物的制備方法，其特征在于所述反應溶劑為水、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、吡啶、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、丙酮、二甲基亞砜、甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其中任意兩種溶劑的混合溶劑。

5.權利要求1所述的雙敏感兩親性多糖-阿霉素偶聯物在制備藥物中的應用，用于制備血管內或者肌肉內注射、口服或外用的帶有藥學活性或藥理活性分子的載藥載體。

6.根據權利要求5所述的應用，其特征在于所述的藥學活性或藥理活性分子選自：紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、喜樹堿、羥基喜樹堿、全反式維甲酸、9-順式維甲酸、甲氨蝶呤、氨基蝶呤、齊墩果酸、熊果酸、藤黃酸、新藤黃酸、甘草酸、甘草次酸、長春堿、長春新堿。

7.根據權利要求5所述的應用，其特征在于該負載藥學活性或藥理活性分子的雙敏感兩親性多糖-阿霉素偶聯物的制備方法包括以下步驟：兩親性多糖-阿霉素偶聯物與水按重量比為1～50∶1000的比例溶解，得到多糖-阿霉素偶聯物的納米膠束；將治療有效量的難溶或微溶于水的活性分子用藥學上可接受的溶劑溶解后，與所述兩親性多糖-阿霉素偶聯物的納米膠束混合，經超聲或高壓均質處理，溶液用透析法或超濾法或柱分離法除去有機溶劑和小分子，凍干制得粒徑為10～1000nm的納米載藥膠束。