[發明專利]恩諾沙星柱撐水滑石的制備方法

在審

• 申請號: 201610204964.7
• 申請日: 2016-04-05
• 公開（公告）號: CN105770898A
• 公開（公告）日: 2016-07-20
• 發明（設計）人: 劉翠娟;孫漢;孫龍江;張會竹;慎愛民;佟德成;楊治偉;王宏媛
• 申請（專利權）人: 佳木斯大學
• 主分類號: A61K47/02
• 分類號: A61K47/02;A61K31/496;A61P31/04
• 代理公司: 哈爾濱龍科專利代理有限公司 23206
• 代理人: 高媛

技術領域

本發明涉及一種新型有機藥物—無機復合材料恩諾沙星柱撐水滑石的制備方法。

背景技術

隨著科學的發展，科技的進步，人們對疾病的治療效果和治療手段的要求也日益 提高。提高療效、簡化用藥方式、降低副作用仍是科學工作者研究的重點和努力方向。尤其 是毒性很大的藥物，為了便于患者服用，在保證有效治療濃度的同時，降低藥物的毒副作 用，避免耐藥性的產生，可將藥物制成緩釋制劑，使患者使用藥物后能在較長的時間內持續 釋放藥物。而緩釋制劑主要有骨架型和貯庫型兩種。藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分 散在各種載體材料中，則形成骨架型緩釋制劑；藥物被包裹在高分子聚合物膜內，則形成貯 庫型緩釋制劑。兩種類型的緩釋制劑所涉及的釋藥原理主要有溶出、擴散、溶蝕、滲透壓或 離子交換作用。

為了延長藥物的作用時間，提高其生物利用度,藥物載體的性能和結構研究更是 這一體系的關鍵。而LDHs作為一類新型的無機層狀材料，是很好的藥物載體材料，在藥用載 體領域有著廣泛的應用前景，可以與有機藥物結合，合成新的藥物無機雜化。

層狀雙金屬氫氧化物（LayeredDoubleHydroxides，簡稱LDHs），又稱類水滑石， 是指由兩種或兩種以上金屬元素組成的具有水滑石層狀晶體結構的氧化物，是一類近年來 備受關注的層狀材料。LDHs是一類由帶正電荷的層板和層間填充帶負電荷的陰離子所構成 的典型的陰離子型層狀化合物。LDHs層板內存在強共價鍵作用，層間則存在一種弱的相互 作用，即層間客體與主體層板之間以靜電引力、氫鍵或范德華力等弱化學鍵連接。藥物（或 生物分子）可插入LDHs層間，得到藥物（或生物）/LDHs(DrugorBio/LDHs)納米雜化 物，因藥物與層板間存在靜電作用、氫鍵作用以及空間位阻效應可實現藥物的有效控釋，因 此LDHs被認為是一類極具應用前景的新型納米藥物載體。

恩諾沙星（enrofloxacin,ENRO）又名乙基環丙沙星，是第一個畜禽專用的氟喹諾 酮類藥物，具有抗菌譜廣、殺菌活性強、體內分布廣泛、與其他抗菌藥物無交義耐藥性等特 點。

目前ENRO在獸醫臨床上已得到廣泛應用，生產中已將其制成多種劑型，如片劑、粉 劑、注射劑、普通顆粒劑等。但這些劑型多以普通制劑為主，臨床上往往給藥次數多，體內作 用時間短，而且有血藥濃度峰谷現象，副作用較大，成本高。

近年來恩諾沙星一般認為不滯留于動物體內，但大劑量應用時有一定的蓄積性， 在體內主要代謝物為恩諾沙星原型和環丙沙星，環丙沙星同樣具有抗菌活性，并且生成和 消除緩慢，分布廣泛，在獸醫應用所產生的不良反應和耐藥性的報道越來越多，可引起神經 中毒、腎功能損傷、過敏反應等毒副作用，而恩諾沙星主要通過腎臟，其次通過膽汁排出體 外，因而主要滯留在肌肉、肝臟和腎臟中。

將恩諾沙星與載體材料結合制成的緩釋制劑，既可以擴大恩諾沙星的應用范圍， 提高藥效和安全度，減少不良反應，又能夠方便養殖戶給藥，降低飼養成本。

發明內容

本發明的目的是提供一種恩諾沙星柱撐水滑石的制備方法，該方法以Mg-Al-LDHs 作為藥物載體材料，恩諾沙星為藥物模型，將恩諾沙星陰離子柱撐到水滑石層間，合成了有 機藥物—無機復合材料，其具有良好的體外釋放效果，為今后理論和產業化生產提供了有 效的基礎數據。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

一種恩諾沙星柱撐水滑石的制備方法，以Mg-Al-LDHs作為主體，利用水滑石的層間陰 離子的可交換性，采用共沉淀和離子交換法將恩諾沙星插入到Mg-Al-LDHs層間，制備了一 種新型的藥物-無機復合材料。具體步驟如下：

一、Mg-Al-NO₃-LDHs的制備

利用共沉淀法中的雙滴法完成水滑石前體Mg-Al-NO₃-LDHs的制備：

在四口燒瓶中加入300mL的去離子水，將0.17mo1的硝酸鎂和0.09mo1的硝酸鋁溶于 300mL去離子水配制成混合鹽溶液于分液漏斗中，逐滴加入到四口燒瓶中，并在N₂保護下強 烈攪拌，同時用2molNaOH調節pH至10±0.3，凝膠狀混合物在水熱70℃不斷攪拌陳化24h， 然后倒入1000ml的錐形瓶中溶脹5天，即得所要制備的水滑石前體Mg-Al-NO₃-LDHs。

二、恩諾沙星柱撐水滑石的制備