[發明專利](R)?7?氯?N?(奎寧環?3?基)苯并[b]噻吩?2?甲酰胺鹽酸鹽單水合物的晶型

有效

• 申請號: 201610204925.7
• 申請日: 2011-05-17
• 公開（公告）號: CN105837566B
• 公開（公告）日: 2018-02-06
• 發明（設計）人: 帕特麗夏·奧利弗-舍弗;吉迪恩·沙皮羅;理查德·切斯沃思;岸田宗材;石毛孝征
• 申請（專利權）人: 富瑞姆制藥公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02;A61K31/439;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/18;A61P25/14
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司11262
• 代理人: 鄭霞

相關申請

本申請是申請日為2011年5月17日，申請號為201180035163.8，名稱為“(R)-7-氯-N-(奎寧環-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽單水合物的晶型”的中國發明專利申請的分案申請。本申請要求2010年6月7日提交的美國臨時專利申請第61/352,092號和2010年5月17日提交的美國臨時專利申請第61/345,363號的權益，其全部內容以通過引用方式明確結合于本申請。

技術領域

本文公開內容涉及(R)-7-氯-N-(奎寧環-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽單水合物的晶型，及其組合物、制備方法和治療應用。

背景技術

內源性神經遞質乙酰膽堿(Ach)在外周和中樞神經系統(CNS)通過乙酰膽堿受體(AChR)的毒蕈堿亞型和煙堿亞型介導多種生理學功能。煙堿型乙酰膽堿受體(nAChR)是被天然產物尼古丁選擇性激活的配體門控細胞表面離子通道。煙堿型乙酰膽堿受體的各種分子亞型和變體均基于該受體的五聚體結構。nAChR亞型由9種分子結構不同的α亞基和4種分子結構不同的β亞基的各種組合形成。一種用于治療性干預的尤其感興趣的靶分子是α-7煙堿受體亞型，其由5個α-7單體亞基組成。因此，被選擇用于α-7受體的激動劑具有治療多種疾病的潛力。α-7激動劑預期對與認知缺陷相關的CNS疾病的治療尤其有用。這種預期是基于α-7受體活化對認知、學習和記憶的有益作用。此外，選擇性α-7受體激動劑預期會產生更少或程度更輕的副作用，如惡心、嘔吐、心動過速，這些副作用通常是由某些其他煙堿受體亞型的活化介導的，例如由非選擇性激動劑尼古丁引起的活化。

因此，需要開發另外的選擇性α-7激動劑以用于治療與認知缺陷相關的CNS疾病。

發明概述

據此，本發明涉及用于治療與認知缺陷相關的CNS疾病的新型結晶化合物。具體而言，本發明提供了下式的(R)-7-氯-N-(奎寧環-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽單水合物的晶型，即晶型I和晶型II：

本發明還提供了(a)包含任一晶型的藥物組合物，(b)治療和/或預防疾病的方法，其中，給予α-7煙堿型受體激動劑預期為利用該晶型之一的治療劑；以及(c)制備該晶型之一的方法。

附圖說明

圖1是晶型I和晶型II的相圖。

圖2示出了晶型X的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜。

圖3是示出了不同溫度下乙腈/水體系中水活度與水的體積分數之間的關系的圖標。

圖4示出了晶型I和晶型II的溫度和水活度值的關系圖。

圖5示出了晶型I的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜。

圖6示出了晶型II的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜。

具體實施方式

為方便行文，本發明(包括各晶型、方法和藥物組合物)將參照下文所述的定義進行描述。除非另有說明，本文中使用的以下術語定義如下：

I、定義

除非另有說明，本文中使用的術語“晶型”、“晶體形式”及相關術語是指結晶的固體形式。晶型包括單組分晶型和多組分晶型，并且包括但不限于多晶型物、溶劑化物、水合物、和/或其他分子復合物。在一種實施方式中，本發明的晶型是單水合物。在某些實施方式中，晶型是基本上純的、分離的或一種晶型富集的，和/或基本上不含非晶形式和/或其他晶型。

除非另有說明，本文中使用的術語“晶體”和相關術語用于描述化合物、物質、改性修飾物、材料、組分或產物時，其含義是指該化合物、物質、改性修飾物、材料、組分或產物基本上晶體，如通過X射線衍射確定的。參見，例如：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版增刊，Lippincott，Williams and Wilkins，Baltimore，Md.(2005)；The United States Pharmacopeia，第23版增刊，1843-1844(1995)。