[發(fā)明專利]一種多個烯烴基團(tuán)的甾體化合物制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201610204468.1
• 申請日: 2016-03-31
• 公開（公告）號: CN107286215A
• 公開（公告）日: 2017-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張杰;王淑麗;王福軍;王延年
• 申請（專利權(quán)）人: 天津金耀集團(tuán)有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00;C12P33/00;C12P33/02;C12R1/06;C12R1/845
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技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及甾體藥物中間體的制備方法，特別涉及一種孕甾藥物中間體孕甾-1，4，9(11)，16(17)-四烯-3，20-雙酮、孕甾-4，9(11)-雙烯-3，20-雙酮-17α-羥基的制備方法。

背景技術(shù)：

糖皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)分泌的類固醇化合物，其生理性作用表現(xiàn)在對糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)的影響。它能抑制緩激肽、前列腺素E2、5-羥色胺、組胺等炎性介質(zhì)的合成與釋放，降低血管通透性、穩(wěn)定溶酶體膜、抑制吞噬作用。對各種原因引起的炎癥都有很強(qiáng)的抗炎作用，可以減輕炎癥早期的滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤及吞噬反應(yīng)，可抑制炎癥后期毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞增生，抑制免疫反應(yīng)產(chǎn)生的病理變化，解除該疾病的癥狀。

孕甾-1，4，9(11)，16(17)-四烯-3，20-雙酮、孕甾-4，9(11)-雙烯-3，20-雙酮-17α-羥基是孕甾藥物重要中間體，可以制備糖皮質(zhì)激素，例如CN200710061254.4中就介紹了以孕甾-1，4，9(11)，16(17)-四烯-3，20-雙酮為底物制備倍他米松及其系列產(chǎn)品的方法。

為了更好地制備孕甾-1，4，9(11)，16(17)-四烯-3，20-雙酮，研究人員采取了多種方法。

CN201010278556.9由霉菌脫氫物制備甲基四烯物分為兩步反應(yīng)：第一步脫水得甲基脫水物，第二步經(jīng)還原得甲基四烯物(5ST)。

CN201510090371.8公開了以雄甾-4-烯-3，17-雙酮-9α-羥基為底物，經(jīng)過脫水、醚化、接側(cè)鏈、生物脫氫得到孕甾-1，4，9(11)，16(17)-四烯-3，20-雙酮。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及甾體藥物中間體的制備方法，特別涉及一種孕甾藥物中間體孕甾-1，4，9(11)，16(17)-四烯-3，20-雙酮、孕甾-4，9(11)-雙烯-3，20-雙酮-17α-羥基的制備方法。

我們經(jīng)過不斷的研究，驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過優(yōu)化反應(yīng)路線，調(diào)整工藝，可以雄甾-4-烯-3，17-雙酮為底物，經(jīng)過氰化、縮酮、格氏、生物氧化、脫水應(yīng)得到孕甾-4，9(11)-雙烯-3，20-雙酮-17α-羥基，再經(jīng)過生物脫氫、脫水反應(yīng)，得到孕甾-1，4，9(11)，16(17)-四烯-3，20-雙酮。

一種式2化合物的制備方法，其特征是：

步驟1：

將1-4個碳的醇和無機(jī)堿水溶液攪拌均勻，將式3化合物投入到其中，攪拌均勻。再加入2倍摩爾比以上的丙酮氰醇，控制溫度在25-40℃之間攪拌反應(yīng)直至無原料。再將反應(yīng)液稀釋入水中，用無機(jī)酸中和稀釋液至PH值中性；過濾得到式4化合物；

步驟2：

將式4化合物投入到乙二醇中，再依次加入對甲苯磺酸、原甲酸三乙酯，升溫至30-60℃反應(yīng)直至無原料，再加入適量的有機(jī)堿中和，然后將反應(yīng)液稀釋入水中，過濾，得到縮酮物式5化合物；

步驟3：

將干燥的式5化合物和乙烯基正丁醚投入到含有甲苯磺酸的2-6個碳的醚溶液中，攪拌反應(yīng)至無原料，得到反應(yīng)的中間體；再滴加入格氏試劑-甲基氯化鎂/ 四氫呋喃，滴加完成后，室溫攪拌反應(yīng)至無中間體。再用飽和氯化銨水溶液緩慢滴加淬滅格式試劑，然后用無機(jī)酸調(diào)反應(yīng)液的PH值小于3。加熱反應(yīng)液至40-70℃保溫2小時，后降溫至5-10℃，用無機(jī)堿水溶液調(diào)pH至中性，濃縮、稀釋，過濾，得到式6化合物；

步驟4

將式6化合物粉碎或以1-4個碳的醇溶解，投入含有霉菌的發(fā)酵培養(yǎng)基中進(jìn)行生物發(fā)酵，得到式8化合物。

步驟5

在2-6個碳的醚、乙腈中的一種或幾種有機(jī)溶劑中加入式8化合物，降溫至-90至-50℃與三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷中的一種或幾種反應(yīng)，反應(yīng)至原料少于5％以后，稀釋到與水中，用無機(jī)堿調(diào)節(jié)PH值至中性，過濾得到式1化合物。

步驟6

將式1化合物粉碎或以1-4個碳的醇溶解，投入已培養(yǎng)好簡單節(jié)桿菌的發(fā)酵罐中進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，得到化合物7。

步驟7：

將化合物7投入到醋酸中，再加入的鹽酸氨基脲水溶液，升溫反應(yīng)直至無原料，降溫至室溫，稀釋入水中，過濾，得化合物2；

化合物8中的表示該羥基基團(tuán)為α或β，

式5化合物中4、5位和5、6位的虛線表示4、5位或5、6位存在雙鍵。

一種式1化合物的制備方法，其特征是：

步驟1：