[發(fā)明專利]一種液相制備阿托西班的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610195094.1
• 申請(qǐng)日: 2016-03-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105713073A
• 公開(kāi)（公告）日: 2016-06-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張穎;楊慧;王仁友;李同金;石鑫磊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 濟(jì)南康和醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07K7/16
• 分類號(hào): C07K7/16;C07K1/06;C07K1/02
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種液相制備阿托西班的方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)、H-Asn-OH和三氟乙酸酐反應(yīng)制備Tfa-Asn-OH；

(2)、液相條件下，Tfa-Asn-OH和H-Cys(Trt)-OH、H-Pro-OH、H-Orn(Boc)-OH、H-Gly-NH₂依次偶聯(lián)，合成片段Tfa-Asn-Cys(Trt)-Pro-Orn(Boc)-Gly-NH₂，脫去N端Tfa保護(hù)基，得五 肽片段[5-9]：NH₂-Asn-Cys(Trt)-Pro-Orn(Boc)-Gly-NH₂；

(3)、液相條件下，Mpa(Trt)-OH和H-D-Tyr(Et)-OH、H-Ile-OH、H-Thr(tBu)-OH依次偶聯(lián)， 合成四肽片段[1-4]：Mpa(Trt)-D-Tyr(Et)-Ile-Thr(tBu)-OH；

(4)、液相條件下四肽片段[1-4]和五肽片段[5-9]偶聯(lián)得側(cè)鏈保護(hù)基的全保護(hù)肽鏈：

Mpa(Trt)-D-Tyr(Et)-Ile-Thr(tBu)-Asn-Cys(Trt)-Pro-Orn(Boc)-Gly-NH₂；

(5)、將步驟(4)中肽鏈經(jīng)裂解、沉降、分離得阿托西班線性粗肽：

Mpa-D-Tyr(Et)-IIe-Thr-Asn-Cys-Pro-Orn-Gly-NH₂；

(6)、將步驟(5)中的粗肽經(jīng)液相氧化、制備液相純化、濃縮凍干后得阿托西班精肽：

c[Mpa-D-Tyr(Et)-IIe-Thr-Asn-Cys]-Pro-Orn-Gly-NH₂。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種液相制備阿托西班的方法，其特征在于，步驟(1)中所述 Tfa-Asn-OH的制備方法為：將H-Asn-OH溶解于三氟乙酸中，-10℃的條件下加入三氟乙酸 酐，升溫到10℃，攪拌30分鐘，30℃減壓濃縮，加入熱甲苯，放置，過(guò)濾收集結(jié)晶，干燥 后重結(jié)晶，即得Tfa-Asn-OH，所述的H-Asn-OH和三氟乙酸酐的摩爾比為1：1～1.2。