[發(fā)明專利]硫普羅寧鋅及其制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610193234.1
• 申請(qǐng)日: 2016-03-30
• 公開（公告）號(hào): CN105693577B
• 公開（公告）日: 2018-03-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李偉;姜玉欽;毛龍飛;徐桂清;張淑婷;丁清杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河南師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C323/60
• 分類號(hào): C07C323/60;C07C319/12;C07F3/06;A61K31/555;A61K31/315;A61P1/16
• 代理公司: 新鄉(xiāng)市平原專利有限責(zé)任公司41107
• 代理人: 路寬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于用于改善急/慢性肝病的藥物組合物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種硫普羅寧鋅及其制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物。

背景技術(shù)

硫普羅寧（英文名：Tipronin，化學(xué)名：巰基丙酰甘氨酸）是一種代謝改善解毒劑，其分子式為：C₅H₉NO₃SH，分子量為：163.20，結(jié)構(gòu)式如下：

其主要用于急/慢性肝病的肝功能改善。國(guó)外長(zhǎng)期使用證實(shí)：該藥能全面、明顯改善病毒性肝炎、酒精性肝損傷的肝功能指標(biāo)及有關(guān)癥狀，療效確切，安全可靠。該產(chǎn)品的口服制劑、凍干粉針和水針注射劑目前已經(jīng)上市。硫普羅寧結(jié)構(gòu)中含有的羧基表現(xiàn)出較強(qiáng)的酸性，對(duì)血管刺激性較大，故現(xiàn)有制劑多是將其配制為中性應(yīng)用于臨床。如目前臨床上使用的凍干粉針為每1西林瓶中裝入0.1g或0.2g的硫普羅寧，并配以專用的碳酸氫鈉水溶液，臨床使用時(shí)再用碳酸氫鈉水溶液將硫普羅寧溶解中和，這樣生產(chǎn)、包裝和使用均較繁瑣。此外，我們研究發(fā)現(xiàn)，硫普羅寧在水相中由酸性被中和到中性的過(guò)程中易分解產(chǎn)生大量副產(chǎn)物，使產(chǎn)品純度下降，從而影響該產(chǎn)品藥用的安全和有效使用。另外，硫普羅寧結(jié)構(gòu)中含有的巰基，性質(zhì)很不穩(wěn)定，易發(fā)生氧化反應(yīng)，不利于藥物的儲(chǔ)存，對(duì)臨床用藥的安全性造成影響。很多文獻(xiàn)報(bào)道臨床使用硫普羅寧后產(chǎn)生較大毒副作用，可能與中和過(guò)程中易分解及巰基的不穩(wěn)定性有關(guān)。

我們?cè)?jīng)將硫普羅寧在體外有機(jī)溶劑中成鹽，制備出無(wú)水硫普羅寧鈉（CN1687027A），避免由于中和引起的毒副反應(yīng)，同時(shí)穩(wěn)定性也高于硫普羅寧，藥用效果也優(yōu)于硫普羅寧，并已由河南省新誼藥業(yè)股份有限公司投產(chǎn)。但無(wú)水硫普羅寧鈉結(jié)構(gòu)中的游離巰基仍然存在，它的不穩(wěn)定性所造成的不利因素依然存在。因此我們?cè)O(shè)想，硫普羅寧制備成硫普羅寧鋅，既不用在體外中和，其結(jié)構(gòu)中又無(wú)游離巰基，避免了上述兩個(gè)原因造成的硫普羅寧不穩(wěn)定的問(wèn)題。

在正常的生命過(guò)程中，體內(nèi)自由基不斷產(chǎn)生，也不斷地被清除，處于動(dòng)態(tài)平衡之中。但在某些病理情況下，自由基的濃度將會(huì)大大增加，結(jié)果導(dǎo)致多種疾病。研究表明，硫普羅寧可以清除體內(nèi)的氧自由基，從而起到改善肝功能的作用。生物無(wú)機(jī)化學(xué)的研究表明，鋅是人體必需的微量元素，是多種酶的組成成分和激活因子，它不僅參與糖類、脂類、蛋白質(zhì)和核酸的合成與降解，促進(jìn)組織的新陳代謝，有利于上皮組織的再生和修復(fù)，而且作為銅鋅超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）的成分，參與超氧化物的消除，對(duì)細(xì)胞有防衛(wèi)作用。而慢性肝炎病人的血清中鋅的含量降低，因此，服用硫普羅寧鋅治療慢性肝炎、酒精性肝損傷能發(fā)揮硫普羅寧和鋅的協(xié)同作用，起到更好的治療效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種具有藥用價(jià)值的硫普羅寧鋅，含有硫普羅寧鋅的藥物組合物，以及它們的制備方法和用途，以便于為人類治療急/慢性肝病提供更多的藥物選擇途徑。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：硫普羅寧鋅，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下：

。

本發(fā)明所述的硫普羅寧鋅的制備方法，其特征在于：將硫普羅寧鈉和巰基保護(hù)劑與可溶性鋅鹽或氫氧化鋅或氧化鋅在溶劑中于5-80℃的溫度下，在超聲波反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入沉淀劑將沉淀析出，過(guò)濾、干燥，制得硫普羅寧鋅。

進(jìn)一步優(yōu)選，所述的可溶性鋅鹽為硫酸鋅、乙酸鋅、硝酸鋅、氯化鋅或碳酸鋅中的一種或多種。

進(jìn)一步優(yōu)選，所述的巰基保護(hù)劑為二硫蘇糖醇、乙二胺四乙酸二鈉或2-巰基乙醇中的一種或多種。

進(jìn)一步優(yōu)選，所述的溶劑為水或C_1-6低分子烷醇，其中C_1-6低分子烷醇優(yōu)選為甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或多種。

進(jìn)一步優(yōu)選，所述的沉淀劑為丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷中的一種或多種。

本發(fā)明所述的硫普羅寧鋅的制備方法，其特征在于具體步驟為：（1）稱取硫酸鋅，加入分析純甲醇，攪拌使溶解得到硫酸鋅的甲醇溶液備用；（2）稱取硫普羅寧鈉，加入分析純甲醇和巰基保護(hù)劑，攪拌溶解得到硫普羅寧鈉的甲醇溶液備用；（3）于5-80℃的溫度下將反應(yīng)瓶放入超聲波反應(yīng)器中，在超聲波作用下將硫酸鋅的甲醇溶液滴加入硫普羅寧鈉的甲醇溶液中，滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)，其中超聲波的作用強(qiáng)度為20-100KHz；（4）抽濾，濾除不溶物，濾液置于0℃，加入沉淀劑，進(jìn)行超聲作用自行凝結(jié)沉淀，抽濾，濾餅干燥，制得硫普羅寧鋅。

本發(fā)明所述的硫普羅寧鋅在制備預(yù)防和/或治療急/慢性肝病藥物中的應(yīng)用。