[發(fā)明專利]一種雙相釋放的頭孢妥侖匹酯制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610191290.1
• 申請日: 2016-03-30
• 公開（公告）號: CN105748444B
• 公開（公告）日: 2018-08-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張穎;楊延昆;楊江勇;時耿青
• 申請（專利權(quán)）人: 濟(jì)南康和醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/62
• 分類號: A61K9/62;A61K9/56;A61K9/26;A61K47/38;A61K47/34;A61K47/10;A61K47/32;A61K47/26;A61K47/12;A61K31/546;A61P31/04
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本發(fā)明涉及一種雙相釋放頭孢妥侖匹酯制劑及制備方法，該制劑包括速釋微丸和控釋微丸，速釋微丸包括頭孢妥侖匹酯60～90份、填充劑5～25份、穩(wěn)定劑5～15份、控釋微丸包括速釋微丸70～90份、成膜劑5～15份、增塑劑1～5份、致孔劑4～10份；速釋微丸和控釋微丸中頭孢妥侖匹酯的重量比為1:1～5；制備方法為：首先將速釋微丸各組分置離心包衣造粒機(jī)內(nèi)混合；噴入潤濕劑制成速釋微丸；然后將控釋微丸中成膜劑、增塑劑、乳化劑溶于或分散于溶劑中配成的包衣溶液噴入速釋微丸中得控釋微丸；最后將速釋微丸與控釋微丸按重量比混合添加藥學(xué)可接受的輔料制成片劑或膠囊劑；該方法制備的頭孢妥侖匹酯制劑能減少服藥次數(shù)、維持血藥濃度平穩(wěn)，兼顧速效和長效殺菌的效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種雙相釋放的頭孢妥侖匹酯制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

頭孢妥侖匹酯(Cefditoren pivoxil))是日本明治制果株式會社研制的第3代頭孢菌素，于1994年4月1日首次在日本上市，于1996年9月獲得我國藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)，2001年9月獲得美國FDA的批準(zhǔn)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

臨床研究表明頭孢妥侖匹酯具有廣譜、高效的抗菌作用，其對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌、變形桿菌屬等引起的實(shí)驗(yàn)性感染癥顯示卓越治療效果；另外，對β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生株感染的治療效果也與同類藥同等或卓越；與同類的頭孢抗生素相比，頭孢妥侖匹酯對大部分細(xì)菌的最低抑菌濃度MIC₉₀為1μg/ml，在社區(qū)呼吸系統(tǒng)感染的治療中表現(xiàn)出良好的抗菌活性，可作為社區(qū)呼吸道感染的治療選擇。頭孢妥侖匹酯吸收時，在腸管壁代謝成頭孢妥侖，進(jìn)而通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，與各種細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白(PBP)的親和性高，發(fā)揮殺菌作用。

由于頭孢妥侖匹酯是通過殺滅或抑制體內(nèi)細(xì)菌的繁殖達(dá)到控制感染的目的，因此，頭孢妥侖匹酯需要在口服后能快速吸收并達(dá)到最小抑菌(殺菌)濃度從而迅速起效，并滿足在較長的時間內(nèi)維持血藥濃度在最小抑菌(殺菌)濃度之上以持續(xù)殺滅細(xì)菌。然而，頭孢妥侖匹酯在體內(nèi)的半衰期t_1/2僅約1小時，且口服生物利用度較低，因此必須頻繁給藥方能保證有效的作用時間及最低抑菌濃度MIC。據(jù)調(diào)查，患者用藥的順應(yīng)性隨著用藥次數(shù)的增加而減少，每日服用1次約有90％的患者能遵守，每日服用2次約有70％的患者可以做到，而每日服用3次以上時，僅有30～40％的患者能遵守，高漏服率極易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，進(jìn)而影響療效，為減少服藥次數(shù)，開發(fā)頭孢妥侖匹酯緩控釋制劑成為臨床迫切的需求。

但由于頭孢妥侖匹酯的溶解性隨著pH的升高而逐漸降低，在消化道內(nèi)，胃部溶解度最大，十二指腸部位次之，小腸部位最小。頭孢妥侖匹酯傳統(tǒng)速釋制劑在胃部至十二指腸部位基本已經(jīng)吸收完畢，制成緩釋制劑后，如何保證在小腸部位的高pH環(huán)境中依然能有效溶出并被吸收是緩控釋制劑需要解決的問題。