[發明專利]一類羧酸與α氨基酸組成的二肽硼酸及其酯類化合物、制備方法及其用途

有效

• 申請號: 201610186292.1
• 申請日: 2016-03-25
• 公開（公告）號: CN105732683B
• 公開（公告）日: 2018-10-16
• 發明（設計）人: 雷萌;朱永強;馮華云;王成
• 申請（專利權）人: 南京林業大學
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;A61K31/69;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一系列新型肽硼酸及其酯類化合物或其藥用鹽，其制備方法及在藥效學上的應用。本發明的肽硼酸及其酯類化合物或其藥用鹽，其結構如式I所示，本發明的化合物可以制備蛋白酶體抑制劑中，進一步地，可以用于治療實體瘤和血液瘤，其中實體瘤選自非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、胃腸間質瘤、或鼻咽癌、白血病。血液瘤選自多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤及組織細胞性淋巴癌。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一系列新型肽硼酸及其酯類化合物的制備方法及其在藥效學上的應用。

背景技術

目前，癌癥是危害人類健康最主要的疾病之一。目前癌癥的治療雖然在手術治療、化學治療、放射治療等領域已經取得了很大的進步，但還不能從根本上治療癌癥。雖然目前上市的抗癌藥物具有一定的療效，但它們具有嚴重的毒副作用。因此，深入探討和研究如何從有效的腫瘤靶點出發來研究靶向性的新型抗癌藥物成為醫藥工作者的當務之急。

泛素-蛋白酶體途徑(Ubiquitin-Proteasome Pathway，簡稱UPP)是細胞內蛋白質系統降解的主要途徑，并參與許多生理上重要的細胞進程，包括信號轉導，免疫應答，未折疊蛋白反應和細胞周期進展。這一途徑與心腦血管疾病、癌癥及神經系統退行性疾病的發病等都有著重要的關系。使用一些有效的抑制劑來抑制這一途徑中過度降解重要的蛋白質將會為上述疾病的治療提供新的思路。針對這一新型靶點，2003年第一個蛋白酶體抑制劑硼替佐米(PS-341)獲FDA批準上市，用于治療復發性骨髓瘤。2004年該藥又被批準在歐盟上市，又用于多發性骨髓瘤。2005年9月，該藥由西安楊森引進，首次在我國廣州上市。2005年，該藥同時在法國、荷蘭和比利時獲得具有醫藥界的諾貝爾獎稱號的“PrixGalien”獎。在2007年7月11日又被美國FDA批準用于治療復發或難治性套細胞淋巴瘤(Mantle CellLymphoma，簡稱MCL)，成為目前唯一獲FDA批準用于治療MCL的藥物。FDA批準萬珂可以進行皮下給藥，這不僅使萬珂的吸收為容易，也大大的提高了患者對萬珂的耐受性，減少了副作用。

2014年萬珂的銷售額達到30.69億美元成為全球最暢銷的腫瘤藥物top20之一。萬珂在中國市場售價為每3.5毫克約1萬三千元，治療一個周期費用約4萬元，如此昂貴的費用對于許多患者是非常沉重的經濟負擔。而且，目前的臨床數據顯示，這類藥物也存在比較多的副作用，如疲勞乏力、惡心、腹瀉以及神經病變等。因此，如何開發出一種價格低廉、毒副作用低的高療效蛋白酶體抑制劑藥物是我們目前需要重點解決的問題。

針對這一療效確證的靶點，我們設計了一系列結構全新的硼酸類蛋白酶體抑制劑。

發明內容

本發明的目的是合成一系列結構新穎且具有蛋白酶體抑制功能的新型硼酸及其酯類化合物。作為20S蛋白酶體抑制劑，它們能夠有效阻斷腫瘤細胞增殖，誘發腫瘤細胞凋亡，從而用于人和動物多種疾病如惡性腫瘤的預防和治療。

本發明的另一目的是提供一種上述肽硼酸及其酯類化合物的制備方法。

本發明還有一個目的是提供一種上述肽硼酸及其酯類化合物在制備抗腫瘤藥物方面的應用。

本發明的目的具體可以通過以下措施來達到：

一種肽硼酸及其酯類化合物，其結構如式I所示，

其中：