[發(fā)明專利]一種硫酸胍基丁胺的生物轉(zhuǎn)化方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610181488.1
• 申請(qǐng)日: 2016-03-28
• 公開（公告）號(hào): CN105713938B
• 公開（公告）日: 2019-06-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳建華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江漢大學(xué)
• 主分類號(hào): C12P13/00
• 分類號(hào): C12P13/00;C12N11/14;C07C277/08;C07C279/12
• 代理公司: 北京三高永信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11138
• 代理人: 徐立

本發(fā)明公開了一種硫酸胍基丁胺的生物轉(zhuǎn)化方法，屬于醫(yī)藥中間體領(lǐng)域。所述方法包括：以左旋精氨酸作為底物，以精氨酸脫羧酶作為生物轉(zhuǎn)化催化劑，進(jìn)行脫羧反應(yīng)，生成胍基丁胺粗產(chǎn)物，將所述胍基丁胺粗產(chǎn)物用稀硫酸酸化，得到硫酸胍基丁胺粗產(chǎn)物。所述方法工藝流程簡(jiǎn)單，對(duì)設(shè)備無特殊要求，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，該方法與單純的化學(xué)法相比，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，成本較低，污染少，且能完成在化學(xué)反應(yīng)中難以進(jìn)行的酶催化反應(yīng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的制備領(lǐng)域，特別涉及一種硫酸胍基丁胺的生物轉(zhuǎn)化方法。

背景技術(shù)

胍基丁胺是左旋精氨酸脫羧酶(L-ADC)催化精氨酸脫羧基的產(chǎn)物，是一種神經(jīng)遞質(zhì)，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的大部分器官和組織內(nèi)均有分布，其特異性地存在于某些細(xì)胞內(nèi)，如腎上腺嗜鉻細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和頸動(dòng)脈體的球細(xì)胞等。研究資料表明，胍基丁胺有降血糖、降血壓、利尿、抗炎、抗抑郁、抑制細(xì)胞增生等生物活性，特別是對(duì)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的拮抗作用較強(qiáng)而持久，具有對(duì)動(dòng)物嗎啡依賴性的戒斷作用，是一種極具開發(fā)價(jià)值的戒毒類藥物。且胍基丁胺通過刺激釋放下丘腦的荷爾蒙來工作，包括促黃體激素和生長激素。通過兩種途徑來提高一氧化氮的含量：刺激釋放一氧化氮和抑制一氧化氮酶的合成。可提高身體耐受度，加快身體恢復(fù)(一般指運(yùn)動(dòng)后的恢復(fù))，提高身體性能，表現(xiàn)出驚人和長久的能量供輸，提高全身構(gòu)成。

目前市面上胍基丁胺多數(shù)以硫酸鹽形式存在，硫酸胍基丁胺作為胍基丁胺的藥用硫酸鹽，具有多種藥理學(xué)活性，硫酸胍基丁胺的市場(chǎng)運(yùn)用前景廣闊。在現(xiàn)有技術(shù)中，硫酸胍基丁胺的化學(xué)合成方法是用1，4-丁二胺為原料，先對(duì)它進(jìn)行單胺基保護(hù)，再使用1-硝基胍基-3,5-二甲基吡唑?qū)α硪粋€(gè)胺基進(jìn)行硝胍基化，后經(jīng)還原、脫保護(hù)、成鹽，最終制得硫酸胍基丁胺。該路線步驟多、收率低、成本高、不適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。另一種以己二酸二乙酯為原料合成硫酸胍基丁胺，首先將乙二酸二乙酯與水合肼反應(yīng)制得己二酸二酰肼，在與亞硝酸鈉反應(yīng)得重氮鹽，加熱脫氮，生成1,4-二異氰酸酯丁烷，水解得到關(guān)鍵中間體1,4-丁二胺，然后再與S-甲基異硫脲硫酸鹽反應(yīng)制得硫酸胍基丁胺。此路線步驟較多，生產(chǎn)過程大量放氮，易爆炸，并且使用S-甲基異硫脲硫酸鹽作為胍基化試劑不可避免產(chǎn)生氣味難聞的烷基硫醇，對(duì)環(huán)境造成較大污染。而用1,4-丁二胺為原料，使用S-甲基異硫脲硫酸鹽作為胍基化試劑，同樣也存在環(huán)境污染問題。例如中國公開專利CN1834085A和CN101121677均報(bào)道了用1，4-丁二胺和3-甲基異硫脲反應(yīng)，得到硫酸胍基丁胺。但該方法的不足之處是：(1)反應(yīng)收率低(僅為40％左右)；(2)反應(yīng)易產(chǎn)生三廢，特別是產(chǎn)生的烷基硫醇?xì)馕峨y聞，易對(duì)環(huán)境造成污染，不利于勞動(dòng)保護(hù)，更不符合節(jié)能減排的產(chǎn)業(yè)政策。

因此，研發(fā)一種高效的硫酸胍基丁胺的生物轉(zhuǎn)化方法顯得十分必要。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中沒有高效的硫酸胍基丁胺的生物轉(zhuǎn)化方法的問題，本發(fā)明實(shí)施例提供了一種硫酸胍基丁胺的生物轉(zhuǎn)化方法。所述技術(shù)方案如下：

本發(fā)明實(shí)施例提供了一種硫酸胍基丁胺的生物轉(zhuǎn)化方法，所述方法包括：以左旋精氨酸作為底物，以精氨酸脫羧酶作為生物轉(zhuǎn)化催化劑，進(jìn)行脫羧反應(yīng)，生成胍基丁胺粗產(chǎn)物，將所述胍基丁胺粗產(chǎn)物用稀硫酸酸化，得到硫酸胍基丁胺粗產(chǎn)物。

具體地，所述方法還包括：以磷酸吡哆醛作為輔酶，進(jìn)行脫羧反應(yīng)。

進(jìn)一步地，所述精氨酸脫羧酶與所述左旋精氨酸的質(zhì)量比不超過0.05；所述磷酸吡哆醛與所述左旋精氨酸的質(zhì)量比不超過0.002。

進(jìn)一步地，所述精氨酸脫羧酶與所述左旋精氨酸的質(zhì)量比為1︰40；所述磷酸吡哆醛與所述左旋精氨酸的質(zhì)量比為1︰1000。

具體地，所述脫羧反應(yīng)的反應(yīng)溫度為19-46℃；所述脫羧反應(yīng)的反應(yīng)體系的pH值為6-10。

具體地，所述精氨酸脫羧酶為經(jīng)過固定化處理后的精氨酸脫羧酶，所述精氨酸脫羧酶的固定化處理包括如下步驟：