[發(fā)明專利]索非布韋的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610181055.6
• 申請日: 2016-03-28
• 公開（公告）號: CN105669804B
• 公開（公告）日: 2018-08-17
• 發(fā)明（設計）人: 李澤標;朱明敏;張慶海;朱功鳳;張兆國;林燕峰
• 申請（專利權(quán)）人: 南通常佑藥業(yè)科技有限公司
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H1/00
• 代理公司: 南京正聯(lián)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32243
• 代理人: 盧海洋

本發(fā)明公開了索非布韋的制備方法，包括以下步驟：在無水無氧條件下，(2'R)?2'?脫氧?2'?氟?2'?甲基脲苷、N?[(S)?(2,3,4,5,6?五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]?L?丙氨酸異丙酯和格氏試劑在反應溶劑存在條件下反應；索非布韋的母液在溶劑中溶解，隨后加入吸附劑，減壓濃縮至干，再次加入溶劑，在室溫打漿，抽濾，收集濾液，減壓蒸干得油狀物，再向油狀物中加入溶劑，加熱溶清，然后降溫至0?5℃析晶，得回收的五氟苯酚；L?丙氨酸異丙酯與二氯磷酸苯酯，在?70～?80℃下反應，再加入五氟苯酚的溶劑溶液和堿，反應制備得到式Ⅱ化合物。本發(fā)明的索非布韋合成過程中脫下一分子五氟苯酚，對五氟苯酚進行了回收，五氟苯酚用于索非布韋合成原料之一中間體的制備，使得五氟苯酚回收再利用，減少對環(huán)境的影響。

技術領域

本發(fā)明涉及一種抗HCV藥物的制備方法，尤其涉及一種索非布韋的制備方法。

背景技術

索非布韋，Sofosbuvir，中文化學名為N-［( S) -2-( S) -( 2R，3R，4 R，5R) -5-( 2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1 ( 2H) -基) -4-氟代-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基) 甲氧基) ( 苯氧基) 磷酰氨基) 丙酸異丙酯（結(jié)構(gòu)式如式2所示）；CAS登記號：1193037-88-0。索非布韋由美Pharmasset 制藥企業(yè)研制，吉利德科學( Gilead Sci) 公司收購后開發(fā)上市，代號為GS-7977。美國食品藥品管理局( Food and Drug Administration，F(xiàn)DA) 于2013年12 月6 日首次批準上市，制劑為片劑400 mg，商品名Sovaldi。結(jié)構(gòu)如式1：

丙型病毒性肝炎（簡稱丙型肝炎、丙肝）是一種由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球丙肝的感染率約為3%，約1.8 億人感染HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5 萬例。丙型肝炎呈全球性流行，可導致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，100 名患者中有1%～5%可發(fā)展為肝硬化甚至肝細胞癌（HCC）而死亡。

索非布韋是首個可用于C型肝炎全口服治療方案的抗HCV藥物。索非布韋問世前，丙肝患者必須接受至少6個月的治療，包括注射藥物干擾素和利巴韋林，而這兩種藥物分別可引起嚴重的類似流感癥狀和皮疹、貧血等副作用，同時其治愈率僅為45%，而索非布韋的治愈率超過90%，徹底改變了丙肝低治愈率局面。

原研企業(yè)美國吉利德公司在專利US2013029929中報道了索非布韋產(chǎn)品的合成，以(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷和磷酸酯側(cè)鏈為原料進行制備而成。由于索非布韋合成過程中脫下一分子五氟苯酚，而五氟苯酚為價值較高的化工原料，且因其具有一定的毒性而其對環(huán)境有影響，原研專利中未提及五氟苯酚的回收及利用，因此五氟苯酚的回收套用具有重要的意義。

因此，需要提供一種新的技術方案來解決上述問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種索非布韋的制備方法，是用于治療慢性丙肝的新藥。

為解決上述技術問題，本發(fā)明的索非布韋的制備方法，包括以下步驟：

（1）索非布韋的制備：

；

在無水無氧條件下，(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷、N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸異丙酯和格氏試劑在反應溶劑存在條件下反應，反應完畢后，滴加濃鹽酸和水淬滅反應，減壓蒸除反應溶劑，然后萃取，合并有機相，再干燥，抽濾，減壓濃縮，得油狀物粗品，向油狀物粗品中加入二氯甲烷，加熱溶清，然后降溫至0-10℃下攪拌析晶，抽濾后所得母液用于回收五氟苯酚，濾餅烘干得白色固體產(chǎn)品索非布韋；