[發(fā)明專利]一種抗肺纖維化的藥物組合物及其應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610180741.1
• 申請(qǐng)日: 2016-03-28
• 公開（公告）號(hào): CN105726538A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張雪燕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 張雪燕
• 主分類號(hào): A61K31/4704
• 分類號(hào): A61K31/4704;A61P11/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種化合物的治療活性，尤其涉及一種抗肺纖維化的藥物組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

慢性肺纖維化疾病是目前導(dǎo)致全世界致死性肺臟疾病中的主要肺疾病之一。肺臟間質(zhì)組織由膠原蛋白、彈性素及蛋白聚糖構(gòu)成，膠原蛋白是肺組織中的主要的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)蛋白，肺臟中的膠原蛋白與其他類型ECM成分構(gòu)成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，成為肺組織結(jié)構(gòu)的主要骨架，這些蛋白成分保持肺組織結(jié)構(gòu)的完整性。并對(duì)維持肺上皮及內(nèi)皮細(xì)胞分化狀態(tài)起著十分重要的作用。當(dāng)肺纖維母細(xì)胞受到化學(xué)性(例如博來霉素、變態(tài)源)或物理性(例如粉塵、放射線)傷害時(shí)，會(huì)分泌膠原蛋白進(jìn)行肺間質(zhì)組織的修補(bǔ)，進(jìn)而造成肺臟纖維化。特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)的基本過程是：肺臟早期損傷之后有肺泡炎，肺泡內(nèi)有漿液和細(xì)胞成分，肺間質(zhì)內(nèi)有大量單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞等炎癥免疫細(xì)胞浸潤，多種細(xì)胞因子分泌，此時(shí)肺泡結(jié)構(gòu)尚完整，隨著炎癥免疫反應(yīng)的進(jìn)展，促纖維化因子生成增多或抗纖維化因子產(chǎn)生相對(duì)不足，炎癥和異常修復(fù)導(dǎo)致肺間質(zhì)細(xì)胞增殖，導(dǎo)致肺纖維化過程的ECM代謝異常，產(chǎn)生大量的ECM蛋白；進(jìn)入晚期，肺泡結(jié)構(gòu)為堅(jiān)實(shí)的膠原代替，肺泡壁、氣道和血管最終纖維化，成纖維細(xì)胞、膠原等ECM分布在肺間質(zhì)中，肺泡上皮化生為鱗狀上皮，纖維化肺最終形成；臨床表現(xiàn)為患者呼吸困難、呼吸衰竭而死亡。

目前，IPF的治療方法主要有多種，包括傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療，內(nèi)皮素拮抗劑治療，抗纖維化藥物(吡非尼酮、干擾素等)治療，抗氧化(N-乙酰半胱氨酸)治療，細(xì)胞因子及其特異性抑制劑治療，靶向基因治療，肺移植和中醫(yī)中藥治療。雖然各個(gè)方法在治療肺纖維化中都具有一定的作用，但也都存在不足。如糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑曾用于治療特發(fā)性肺纖維化，但其副作用大，且回顧性研究顯示，僅有不到10％的患者對(duì)糖皮質(zhì)激素有效。《特發(fā)性肺纖維化診治循證指南》亦不推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的療法。

CN105237474A公開了6-羥基-7-芳甲酰基喹啉酮類化合物及其應(yīng)用，6-羥基-7-芳甲酰基喹啉酮類化合物包括6-羥基-7-芳甲酰基喹啉酮類化合物，以及該類化合物的立體異構(gòu)體和藥學(xué)上適用的鹽，可用于治療或預(yù)防與雌激素功能相關(guān)的各種疾病，如：骨質(zhì)疏松，癌癥，尤其是乳腺癌，卵巢癌，骨肉瘤和子宮內(nèi)膜癌。目前，尚沒有文獻(xiàn)報(bào)道這類化合物具有抗肺纖維化的生物活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種抗肺纖維化的藥物。該藥物以6-羥基-7-[4-(2-氧代-2-二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮為活性成分，可用于用于肺纖維化的治療。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人選用鼻腔給藥的方式給予博萊霉素建立肺纖維化小鼠模型，觀察6-羥基-7-[4-(2-氧代-2-二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮對(duì)肺纖維化小鼠模型的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該化合物可明顯降低肺纖維化組織內(nèi)羥脯氨酸含量，可用于肺纖維化的治療。基于上述試驗(yàn)結(jié)果，本發(fā)明提供的技術(shù)方案概括如下：

一種抗肺纖維化的藥物組合物，由活性成分和藥學(xué)上可接受的附加劑制備而成，所述的活性成分包括6-羥基-7-[4-(2-氧代-2-二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮。優(yōu)選地，如上所述抗肺纖維化的藥物組合物，其中所述的活性成分由6-羥基-7-[4-(2-氧代-2-二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮作為唯一組分組成。

需要說明的是，本發(fā)明所涉及的活性成分化合物6-羥基-7-[4-(2-氧代-2-二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮，其氫譜表征數(shù)據(jù)為：¹H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s,1H),9.95(s,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,2H),7.00(d,J＝9.0Hz,2H),6.88(s,1H),6.81(s,1H),4.92(s,2H),3.30(m,4H),2.88(t,J＝15.0Hz,2H),2.43(t,J＝15.0Hz,2H),1.17(t,J＝13.8Hz,3H),1.04(t,J＝14.4Hz,3H)；MS(m/z):397.2([M+H]⁺)。