[發明專利]一種含鹽酸雷莫司瓊的藥物組合物

在審

• 申請號: 201610178048.0
• 申請日: 2016-03-25
• 公開（公告）號: CN107224430A
• 公開（公告）日: 2017-10-03
• 發明（設計）人: 趙俊;金雪鋒;陶艷艷;史長燦;劉留成
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/32
• 分類號: A61K9/32;A61K31/4184;A61K47/38;A61P1/12;A61P1/08
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技術領域

本發明為藥物制劑領域，更具體的涉及一種含有雷莫司瓊的片劑形式藥物組合物。

背景技術

鹽酸雷莫司瓊(Ramosetron Hydrochloride)由日本安斯泰來制藥公司開發，市售制劑主要有3種形式。第1種為0.1mg劑量的口崩片，用于治療癌癥化療(如使用順鉑治療)引起的惡心、嘔吐等消化道癥狀。第2種為低劑量形式(2.5μg或5μg)的普通片，第3種為低劑量形式(2.5μg或5μg)的口崩片，皆用于治療腹瀉型腸易激綜合癥。

由于鹽酸雷莫司瓊制劑中活性成分的使用量很小，使得制劑中活性成分的穩定性控制成為難點。

CN1723021A公開了一種雷莫司瓊或其藥學上可接受的鹽的制劑，該制劑是用于口服的穩定的固體藥物組合物。更具體的公開了向雷莫司瓊中加入檸檬酸、紅色三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵對其在溫度/濕度和光下有穩定化作用。

CN1764453A公開了一種治療腹瀉型腸激惹綜合征的藥物組合物，該藥物組合物日劑量含有0.001至0.05mg的鹽酸雷莫司瓊或等摩爾量的雷莫司瓊或其藥學上可接受的其它鹽作為活性組分。

CN101516367A公開了一種在光照下穩定的雷莫司瓊制劑。通過在光照下不穩定的雷莫司瓊或其藥學上可接受的鹽中摻入可吸收特定波長的光的化合物而提供穩定的制劑；主要用于口腔內崩解片。

發明內容

本發明公開了一種片劑形式的雷莫司瓊或其藥學上可接受鹽的藥物組合物。

第一方面，本發明提供了一種含有雷莫司瓊或其藥學上可接受鹽的藥物組合物，所述組合物為片劑形式，所述片劑由片芯與包衣組成，所述片芯由雷莫司瓊或其藥學上可接受鹽、穩定劑、填充劑、崩解劑、粘合劑、片芯潤滑劑組成，所述包衣中包括聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化鈦。

雷莫司瓊藥學上可接受鹽，是指雷莫司瓊與無機酸、有機酸或酸性氨基酸反應形成的常規無毒或低毒鹽。例如，無機酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等；有機酸選自乙酸、琥珀 酸、酒石酸、檸檬酸、馬來酸、、富馬酸、甲磺酸、草酸等制備的鹽；酸性氨基酸選自谷氨酸、天冬氨酸等。優選的，本發明中雷莫司瓊藥學上可接受鹽為鹽酸雷莫司瓊；更具體的是指雷莫司瓊與鹽酸摩爾比為1：1的雷莫司瓊鹽酸鹽。

本發明中所述片劑形式藥物組合物的片芯中，每片含有雷莫司瓊或其藥學上可接受鹽0.002～0.006mg。優選的含有鹽酸雷莫司瓊0.002～0.006mg，更優選的含有鹽酸雷莫司瓊0.0025～0.005mg。

本發明提供的片劑形式的雷莫司瓊或其藥學上可接受鹽的藥物組合物中，雷莫司瓊或其藥學上可接受鹽的含量低。雷莫司瓊或其藥學上可接受鹽的穩定性，受輔料或外界環境的影響明顯。穩定劑可以穩定雷莫司瓊或其藥學上可接受鹽。

本發明中穩定劑選自檸檬酸、檸檬酸酐、酒石酸、蘋果酸；優選的所述穩定劑為檸檬酸。更優選的所述穩定劑與雷莫司瓊或其藥學上可接受鹽的質量比為(48～200)：1。

填充劑，也可稱為稀釋劑，主要作用是用來增加藥物組合物的重量和/或體積；同時可以減少活性成分的劑量偏差、改善壓縮成形性。

本發明中填充劑選自淀粉、預膠化淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇；優選的為微晶纖維素。更優選的所述填充劑與雷莫司瓊或其藥學上可接受鹽的質量比為(17000～27000)：1。

微晶纖維素是從純棉纖維經水解制得的粉末；為白色或類白色粉末，無臭、無味，由多孔微粒組成。根據粒徑和含水量不同分為若干規格，如商品名稱為Avicel的微晶纖維素有101、102、103、105、112、113、200、301、302等規格。

本發明中微晶纖維素優選的具備以下性質：平均粒徑90～200μm；過60目篩，殘留量不高于15％；過200目篩，殘留量不高于55％。更優選的本發明中微晶纖維素為Avicel PH-302、Avicel PH-200(商品名及型號)，或具備相同或相近性質的微晶纖維素。更進一步優選的本發明中微晶纖維素為Avicel PH-302、Avicel PH-200(商品名及型號)；最優選的微晶纖維素為Avicel PH-302(商品名及型號)。《藥用輔料手冊(第四版)》，英文原著名為《Handbook of Pharmaceutical Excipients(Fourth Edition)》，化學工業出版社，第129～133頁即對微晶纖維素有專門介紹。

崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速碎裂成細小顆粒的物質。