[發(fā)明專利]托吡司他的晶型及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610172636.3
• 申請日: 2016-03-24
• 公開（公告）號: CN105693699B
• 公開（公告）日: 2019-06-18
• 發(fā)明（設計）人: 陳敏華;張炎鋒;劉凱;張曉宇
• 申請（專利權）人: 蘇州晶云藥物科技股份有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61K31/444;A61P19/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及5?(2?氰基?4?吡啶基)?3?(4?吡啶基)?1,2,4?三唑的新晶型及其制備方法。本發(fā)明提供的新晶型可用于治療痛風和高尿酸血癥，本發(fā)明提供的新晶型穩(wěn)定性好，工藝提純效果顯著，且溶解度、引濕性符合藥用要求。本發(fā)明提供的晶型A具有利于工業(yè)生產(chǎn)的有利性能，對未來藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價值。

技術領域

本發(fā)明涉及化學醫(yī)藥領域，特別是涉及5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的晶型A及其制備方法。

背景技術

托吡司他，化學名稱為5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑，是由日本富士藥品株式會社研發(fā)的一種黃嘌呤氧化還原酶(XOR)抑制劑。托吡司他于2013年6月28日在日本批準上市，用于治療痛風及高尿酸血癥。該藥物的化學結構如式(Ⅰ)所示：

藥物多晶型(drug polymorphism)是指藥物存在有兩種或兩種以上的不同晶型物質(zhì)狀態(tài)。多晶型現(xiàn)象在藥物中廣泛存在。同一藥物的不同晶型在溶解度、熔點、密度、穩(wěn)定性等方面有顯著的差異，從而不同程度地影響藥物的穩(wěn)定性、均一性、生物利用度、療效和安全性。因此，藥物研發(fā)中進行全面系統(tǒng)的多晶型篩選，選擇最適合開發(fā)的晶型，是不可忽視的重要研究內(nèi)容之一。

據(jù)研究，托吡司他同樣存在多晶型現(xiàn)象。原研公司在專利WO2014017515 A1中保護了托吡司他的三個晶型，晶型I、晶型II、水合物晶型，但專利中并未涉及三種晶型的吸濕性，穩(wěn)定性等物化性質(zhì)，僅僅提到晶型I水溶性良好，而藥物研發(fā)中進行全面系統(tǒng)的多晶型篩選，選擇最適合開發(fā)的晶型，是不可忽視的重要研究內(nèi)容之一。基于此，有必要進一步進行式(1)化合物的多晶型篩選，開發(fā)出穩(wěn)定性好、引濕性低、適合工業(yè)化生產(chǎn)的無水晶型，為藥物的后續(xù)開發(fā)提供更多更好的選擇。

本發(fā)明的發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)了式(1)化合物的一種新晶型，該晶型穩(wěn)定性良好，溶解度，引濕性符合藥用要求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的是提供式(Ⅰ)化合物的一種新晶型，命名為晶型A。

本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 10.2°±0.2°、17.0°±0.2°、27.3°±0.2°處具有特征峰。

進一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在 2theta值為15.7°±0.2°、21.6°±0.2°、24.5°±0.2°中的一處或兩處或三處具有特征峰。

更進一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為15.7°±0.2°、21.6°±0.2°、24.5°±0.2°處具有特征峰。

進一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在 2theta值為15.5°±0.2°、20.6°±0.2°中的一處或兩處具有特征峰。

更進一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為15.5°±0.2°、20.6°±0.2°處具有特征峰。

優(yōu)選的，本發(fā)明供的晶型A，其X射線粉末衍射圖包括在2theta值為 10.2°±0.2°、17.0°±0.2°、27.3°±0.2°、15.7°±0.2°、21.6°±0.2°、24.5°±0.2°、 15.5°±0.2°、20.6°±0.2°處具有特征峰。

更進一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖1所示。

更進一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，當進行差示掃描量熱分析時，加熱至326℃附近開始出現(xiàn)吸熱峰，其差示掃描量熱分析圖基本如圖 2所示。