[發(fā)明專利]可生物降解的醫(yī)用水凝膠及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610168941.5
• 申請(qǐng)日: 2012-09-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105778124B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-12-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 董芳芳;趙成如;侯昭升;鄧?guó)P娟;李然;李燁;白云峰;孔凡照;李學(xué)剛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東賽克賽斯生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C08J3/075
• 分類號(hào): C08J3/075;C08J3/24;C08L71/08;C08L79/02;C08K5/20;A61L24/04;A61L26/00;A61L31/06;A61L31/14
• 代理公司: 濟(jì)南泉城專利商標(biāo)事務(wù)所37218
• 代理人: 賈波

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于可生物降解高分子材料領(lǐng)域，特別是涉及一種原位交聯(lián)成型、可生物降解的醫(yī)用水凝膠及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

水凝膠作為一種生物相容性材料，在醫(yī)學(xué)上主要用于手術(shù)后防粘連、止血?jiǎng)⑻钛a(bǔ)缺損組織、防止組織液滲漏、緩釋藥物等。水凝膠的種類較多，例如溫敏凝膠，主要是在體溫下生成凝膠，低于體溫一定溫度下，凝膠轉(zhuǎn)變?yōu)榱黧w；光敏凝膠，主要是在可見(jiàn)光或紫外光短時(shí)間照射下，交聯(lián)聚合形成凝膠。

醫(yī)學(xué)上常用的水凝膠多為丙烯酰胺類產(chǎn)品，但此類產(chǎn)品多有單體殘留，除掉殘留單體非常困難，由于此類產(chǎn)品基本不可生物降解，因此只能用于長(zhǎng)時(shí)間填充材料。

現(xiàn)常用的可生物降解水凝膠多數(shù)為天然材料，例如的可吸收性明膠(Pharmacia&Upjohn,Kalamazoo，MI)以及纖維蛋白密封劑等，此類物質(zhì)因從人或動(dòng)物(豬或牛)體內(nèi)提取，有動(dòng)物源性，存在潛在動(dòng)物疾病(如瘋牛病)傳播的風(fēng)險(xiǎn)。

現(xiàn)市售使用全合成可生物降解材料的水凝膠主要有(Angiotech醫(yī)藥品公司)和(Confluent手術(shù)器械公司)的產(chǎn)品，該類產(chǎn)品通常為雙組分，包括親電組分和親核組分，使用時(shí)將兩種組分混合，但此兩種產(chǎn)品均采用單一親電組分和單一親核組分；其它已知的水凝膠包括，例如在專利文獻(xiàn)US 6,656,200、US 5,874,500、US 5,543,441、US 5,514,379、US 5,410,016、US 5,324,775、US 5,752,974、US 5,550,187中公開(kāi)的水凝膠，這些水凝膠也均采用單一親電和單一親核組分。

由于這些水凝膠的親電組分和親核組分的成分均為單一的，在水凝膠的某些性能上存在局限，如單以三賴氨酸(Tri-lys)為親核組分時(shí)，所成的水凝膠其降解時(shí)間較慢，成凝膠速度也慢，同樣單以聚乙烯亞胺(PEI)為親核組分時(shí)，所成的水凝膠其成凝膠速度快，降解時(shí)間也較快。因此，單一親核或親電組分水凝膠產(chǎn)品不能滿足不同物理性能如成膠速度和降解時(shí)間的要求，有必要進(jìn)行改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種全合成、無(wú)潛在動(dòng)物源性的原位交聯(lián)成型、可生物降解的以及物理性質(zhì)和降解性能可調(diào)的醫(yī)用水凝膠。

本發(fā)明所提供的醫(yī)用水凝膠，其制備原料包括含有親核官能團(tuán)的第一組分與含有親電官能團(tuán)的第二組分，且第一組分和第二組分至少有一類是由兩種或兩種以上的成分混合而成的。

所述第一組分包括以下1)-5)組中一種或幾種：

1)、第一組分可以選擇低聚肽(氨基酸的低聚體)，低聚肽所含氨基酸殘基個(gè)數(shù)為2-6，優(yōu)選為3-4；氨基酸可為賴氨酸、半胱氨酸、精氨酸、亮氨酸、組氨酸，優(yōu)選為賴氨酸、半胱氨酸；具體的，第一組分可以選自二賴氨酸、三賴氨酸、四賴氨酸、五賴氨酸或六賴氨酸，優(yōu)選三賴氨酸、四賴氨酸，該組第一組份最優(yōu)選為三賴氨酸；

2)、第一組分可以選擇聚乙烯胺、聚乙烯亞胺，優(yōu)選為分子量為200-100000，優(yōu)選為200-20000，更優(yōu)選為500-8000，尤其優(yōu)選為1800的超支化聚乙烯亞胺，其中伯胺基在所有胺基(包括伯胺基、仲胺基、叔胺基)中的摩爾含量為10-90％，優(yōu)選為15-70％，更優(yōu)選為20-45％；該組第一組份最優(yōu)選為PEI-1800(分子量1800，伯胺基含量為35％)；

3)、第一組分還可以選擇末端含有伯胺基的親水性化合物，其中臂個(gè)數(shù)不低于2個(gè)，親水性化合物的主體為聚乙二醇(“PEG”)、聚氧化乙烯(“PEO”)、聚氧化丙烯、氧化乙烯與氧化丙烯共聚物(“PPO”)、聚乙烯醇(“PVA”)，優(yōu)選為分子量為500-100000，優(yōu)選為500-50000，更優(yōu)選為1000-30000的聚乙二醇；該組第一組分最優(yōu)選為二臂氨基聚乙二醇(2-arm-PEG-NH₂，分子量10000)；

4)、第一組分可以選擇組1)-組3)所述化合物酸化后得到的相應(yīng)的鹽，其中的酸為有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸，優(yōu)選為鹽酸、乙酸；該組第一組份最優(yōu)選三賴氨酸鹽酸鹽(Tri-lys-HCl)；

5)、第一組分還可以選擇末端含有巰基的親水性化合物，其中臂個(gè)數(shù)不低于2個(gè)，親水性化合物的主體為聚乙二醇(“PEG”)、聚氧化乙烯(“PEO”)、聚氧化丙烯，氧化乙烯與氧化丙烯共聚物(“PPO”)，聚乙烯醇(“PVA”)，優(yōu)選為分子量為500-100000，優(yōu)選為500-50000，更優(yōu)選為1000-30000，尤其優(yōu)選為10000的聚乙二醇；該組第一組分最優(yōu)選四臂巰基聚乙二醇。