[發明專利]一種眼用荷正電納微球藥物載體及其制備方法

在審

• 申請號: 201610168841.2
• 申請日: 2016-03-23
• 公開（公告）號: CN105617389A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發明（設計）人: 陶勇;魏煒
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學附屬北京朝陽醫院
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K47/36;A61K9/00;A61P27/02
• 代理公司: 北京中建聯合知識產權代理事務所(普通合伙) 11004
• 代理人: 王靈靈

技術領域

本發明屬于藥物載體領域，具體涉及一種眼用荷正電納微球藥物載體及其制備方 法，實現眼內定向轉運藥物。

技術背景

眼底疾病是極具視覺損傷和致盲風險的眼部病變，并且病種多樣，既包括老年黃 斑變性、糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、早產兒視網膜病變等常見的視網膜/脈絡膜 血管性疾病，也包括巨細胞病毒性視網膜炎、急性視網膜壞死等感染性疾病。由于人口老齡 化、艾滋病的傳播、不健康生活習慣和早產兒的救護水平提升等多種因素，近年來眼底疾病 的發病率不斷上升，據北京市最新的流行病學調查數據顯示，各類眼底疾病的總發病率在 1.4%以上，需要通過藥物治療的眼底疾病保守估計在1.2%以上。

玻璃體腔注射藥物是臨床治療眼底疾病的重要方式，盡管如此，玻璃體注射給藥 在臨床應用上仍存在許多缺陷：（1）半衰期短，需要頻繁的重復注射；（2）藥物在眼內自由彌 散，無特異性；（3）無法調控藥物進入視網膜的不同亞層。

眼球存在生理性電勢差，有如天然電池，前端為正極，后端為負極。如圖1所示，同 中性或帶負電荷的粒子相比，帶正電荷的粒子將更趨向于被眼后段的視網膜表面吸附；同 時，帶正電的高分子如殼聚糖還被證明可以可逆地打開細胞間的緊密連接，便于進一步進 入視網膜深層。因此，如能巧妙利用眼內微電場這一生理特性，通過制備粒徑尺寸和表面電 荷可調控的納微球，研究帶電粒子在眼內微電場中的運動行為，系統評價納微球的荷/質比 對視網膜定向及進入視網膜不同層次的影響，就有可能篩選出能夠用于玻璃體腔注射、可 定向視網膜、并能調控進入視網膜不同亞層的納微球，在此基礎上進一步包埋藥物，實現對 于藥物的緩慢釋放，解決眼內藥物注射存在的一系列問題。因此，開發兼具多級定向和緩釋 功能的藥物載體系統無疑會很大程度上減少玻璃體腔注射藥物的頻率和副作用，提升治療 效果，無論在醫療價值、社會效益還是市場應用上，都前景廣闊。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供一種可眼內定向轉運藥物的藥物載體，該載體 需具有一定的正電荷，經過玻璃體腔注射后可以在眼內微電場的作用下富集于眼底；進一 步通過調節電荷量，可以進一步調控載體滲透進入眼底的不同亞層，從而實現對眼底亞層 病變部位的多級靶向作用，解決藥物生物利用度低，毒副作用大等問題，顯著提高治療效 果。

為達到此發明目的，本發明采用如下技術方案：

一種荷正電納微球藥物載體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟一、稱取一定量的油溶性高分子溶解于有機溶劑中作為油相，與水相混合后制備 水包油型乳液；

步驟二、將步驟一的水包油型乳液在室溫下攪拌過夜至有機溶劑揮發完畢，用蒸餾水 離心洗滌若干次，得到納微球；

步驟三、將上述制得的納微球懸浮于不同濃度的親水性正荷電高分子溶液中，在垂直 混懸儀上孵育，進行正電荷修飾；

步驟四、微球的電荷量可以通過高分子的濃度或者電荷基團的取代度來調節；

至此，荷正電納微球藥物載體的制備完成。

其中，進行藥物包埋時，若藥物為疏水性藥物，則在步驟一中將藥物與油溶性高分 子一起溶解于油相中進行包埋；若藥物為親水性藥物，則先將其溶解為內水相，再采用復乳 的形式進行負載，或在步驟三或步驟五中與荷電高分子一起吸附在納微球上。

作為本發明的優選技術方案，所述步驟一中，水包油型乳液的制備方法為攪拌法、 超聲法、沉淀法、均質乳化或微孔膜乳化法，優選能夠制備出均一乳液的微孔膜乳化技術。

優選的，所述步驟三中，采用的電荷修飾方法為吸附法或化學偶聯法。

所述步驟一中，油溶性高分子可以為聚乳酸類高分子或聚酯類高分子。

所述步驟二中得到的納微球的粒徑范圍為1nm～10μm，優選10～500nm的納米球。

所述步驟三中，其中正電荷的高分子可以為殼聚糖、季銨化殼聚糖、聚乙烯亞胺或 聚賴氨酸。

本發明還保護一種荷正電納微球藥物載體，其特征在于：其利用權利要求1～5任 意一項所述的方法制備形成，粒徑范圍為1nm～10μm，優選10nm～500nm；電荷范圍為0.1～ 200mv，優選5～50mv。