[發(fā)明專利]一類用于診斷和治療非小細(xì)胞肺癌的熒光診療試劑開(kāi)發(fā)及其細(xì)胞應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610168496.2
• 申請(qǐng)日: 2016-03-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105732681B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-11-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 呂長(zhǎng)俊;宋新宇;陳令新;于法標(biāo)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 濱州醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): C07F5/02
• 分類號(hào): C07F5/02;C09K11/06;G01N21/64;A61K47/54;A61K31/5377;A61P35/00;A61P11/00
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本發(fā)明涉及用于快速診斷和精準(zhǔn)治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的熒光探針，具體的說(shuō)是一種氟硼吡咯類化合物及其應(yīng)用。氟硼吡咯類化合物如通式Ⅰ所示，以所述氟硼吡咯類化合物作為診斷和治療NSCLC的熒光探針。通過(guò)熒光團(tuán)和肺癌細(xì)胞定位配體的標(biāo)記，探針會(huì)特異性選擇非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞。由于肺癌細(xì)胞內(nèi)過(guò)表達(dá)的谷胱甘肽打斷探針中的二硫鍵，藥物將在癌細(xì)胞內(nèi)緩釋以產(chǎn)生目標(biāo)治療作用，同時(shí)，會(huì)有近紅外熒光的發(fā)射。于是將產(chǎn)生診斷和治療的雙重作用。該類熒光探針不僅可以高敏感性示蹤病變的肺泡上皮細(xì)胞，而且還會(huì)將藥物以更加精準(zhǔn)的方式釋投送到癌組織，這會(huì)降低藥物的全身性不良反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量。本研究對(duì)非小細(xì)胞肺癌的診斷治療方式和研究NSCLC細(xì)胞株的耐藥機(jī)理有重要的生物醫(yī)學(xué)意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于快速診斷和精準(zhǔn)治療非小細(xì)胞肺癌的熒光探針，具體的說(shuō)是一種氟硼吡咯類化合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤一直是威脅人類健康的第一殺手，在我國(guó)，肺癌已經(jīng)成為最常見(jiàn)的癌癥，肺癌的病理基礎(chǔ)源于肺泡上皮細(xì)胞的惡性增殖。在肺癌病例當(dāng)中，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者占到80％以上。診斷NSCLC現(xiàn)在的主要篩查手段為肺癌血腫瘤標(biāo)記物和影像學(xué)中的高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(HRCT)；確診依賴于患者的臨床表現(xiàn)結(jié)合病理組織活檢。這些診斷方式是基于肺癌病理發(fā)展到一定程度發(fā)生的組織學(xué)變化，隨著患者的增加和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，這些傳統(tǒng)的手段越來(lái)越難以滿足當(dāng)下早期和快速的診斷要求。而在治療方面，手術(shù)切除加化療為主的綜合治療一直是治療該病的首選方案，而對(duì)于癌腫生長(zhǎng)位置不良以及發(fā)生播散性病變的中晚期患者，化療是最重要的治療手段，常見(jiàn)的化療藥物包括順鉑、卡鉑、吉西他濱、紫杉醇、多西他賽和培美曲塞等。近些年興起的靶向治療也開(kāi)始作為化療失敗或者早期轉(zhuǎn)移患者的一線治療，如屬于表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)的吉非替尼和厄洛替尼。但是由于全身用藥，化療會(huì)對(duì)預(yù)后產(chǎn)生諸多的不良反應(yīng)如骨髓抑制、腎毒性和胃腸道反應(yīng)等。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的興起，越來(lái)越多的新技術(shù)開(kāi)始用于生物醫(yī)學(xué)的研究當(dāng)中，這其中熒光探針的發(fā)展迅速。熒光探針具有高靈敏性和非侵入性的優(yōu)點(diǎn)，可以在疾病尚處于分子病變時(shí)達(dá)到快速檢測(cè)。當(dāng)用熒光探針標(biāo)記藥物時(shí)，探針將不僅能夠產(chǎn)生可用于診斷的熒光信號(hào)，還可以將藥物更加精確的攜帶到病變細(xì)胞，利用病變細(xì)胞的病理生理學(xué)特點(diǎn)釋放藥物，達(dá)到診斷和治療的雙重目的。JongSeungKim等報(bào)道了一類以生物素為腫瘤定位基團(tuán)，以乙啡啶為熒光團(tuán)，攜帶5-氟尿嘧啶的熒光探針Theranostic7(J.S.Kimetal,J.Am.Chem.Soc.,2014,136,17836-17843,結(jié)構(gòu)式如下所示)，該探針通過(guò)線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)快速診斷和治療小鼠肺癌模型。但由于其熒光發(fā)射不在近紅外區(qū)，不能有效避免生物自體熒光的干擾，同時(shí)紫外光對(duì)生物體光漂白作用很大，易于損傷生物樣品。XiangZhou等公開(kāi)了一類以萘酰亞胺為熒光團(tuán)，攜帶苯丁酸氮芥的熒光探針NCC(X.Zhouetal,OrgBiomolChem，2013,11:580-585,結(jié)構(gòu)式如下所示)用于診斷和治療Hela細(xì)胞。但其缺少腫瘤定位基團(tuán)，所以只能在細(xì)胞層面用藥，缺少全身使用探針的數(shù)據(jù)。因此，開(kāi)發(fā)具有高效腫瘤特異性的近紅外載藥熒光探針不僅能夠利用腫瘤定位基團(tuán)將藥物攜帶并釋放到癌變組織，同時(shí)結(jié)合了熒光成像的優(yōu)點(diǎn)，達(dá)到對(duì)腫瘤的診斷和治療雙重作用。這種雙重作用的探針毫無(wú)疑問(wèn)將會(huì)對(duì)腫瘤的治療具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于提供一種氟硼吡咯類化合物及其應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

一種氟硼吡咯類化合物，氟硼吡咯類化合物如通式Ⅰ所示，

通式Ⅰ中，

R1為烷基、生物素、葉酸或聯(lián)吡啶鹽；

R2為吉非替尼、阿法替尼、多西他賽、吉西他濱或喜樹(shù)堿；

X為S或Se；