[發明專利]一種制備β?甘油磷酸鈉的方法

有效

• 申請號: 201610167277.2
• 申請日: 2016-03-23
• 公開（公告）號: CN105732700B
• 公開（公告）日: 2018-01-16
• 發明（設計）人: 許劉華;王峰峰
• 申請（專利權）人: 江蘇誠信藥業有限公司
• 主分類號: C07F9/09
• 分類號: C07F9/09
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及本發明是一種β-甘油磷酸鈉的制備方法，屬于醫藥及其中間體技術領域。

背景技術

甘油磷酸鈉（含α-和β-兩種異構體）是補磷藥，但有效成分為β-甘油磷酸鈉，由于目前生產的產品都是混合物，單一的β-甘油磷酸鈉的合成文獻報道的雖然較多，但都比較復雜?？偟膩碚f主要有以下兩種。第一種是采用α-甘油磷酸在葡萄糖磷酸轉位酶的催化下轉化為β-甘油磷酸。另一種是β-甘油磷酸合成最常見的方法，就是先將α-位的兩個醇羥基先保護，再和氯化磷酸酯反應，最后脫保護得到β-甘油磷酸，該工藝可采用不同的保護基來保護α-羥基，因此具體的反應也會不一樣，但該方法需要上保護和脫保護，工藝路線長，收率低。

方法一：

方法二：

從上面的兩種合成β-甘油磷酸鈉的方法看，方法一是酶催化轉化，用到的α-甘油磷酸鈉和磷酸轉移酶，兩種原料成本都較高，且反應轉化不完全，純化過程要進行脫酶，產品中有可能有蛋白質殘留。方法二反應步驟多，操作繁瑣，總收率不高。我們在大量的實驗基礎上發明了一種方法簡單，原料易得，成本低，適合于工業化生產β-甘油磷酸鈉的方法。

發明內容

發明目的：為了克服現有技術中存在的上述不足，本發明的目的是提供一種工藝成本低，操作方法簡單可控合成β-甘油磷酸鈉的方法的工藝。

技術方案：一種制備β-甘油磷酸鈉的方法，反應方程式如下：

包括如下步驟：

a)酯化、環合：將甘油和無機磷酸鹽混合物升溫至120～150℃反應120～168小時；

b)水解：加入適量的水和氫氧化鈉溶液，反應液升溫反應8～20小時，取樣檢測溶液的無機磷含量，根據檢測的無機磷含量加入適量的氧化鎂，攪拌3～5小時，過濾；

c)析晶：濾液降溫至20～30℃滴加乙醇，再降溫至0～5℃析晶12～28小時，過濾，固體用乙醇洗滌，得到粗品；

d)精制：將上面得到的粗品用水溶解，在20～30℃滴加乙醇或甲醇，再降溫至0～5℃，析晶12～28小時，過濾，洗滌得到一次精制濕品；

e)將一次精制濕品再用水溶解，加入乙醇或甲醇，降溫0～5℃，析晶5～12小時，過濾，得到β甘油磷酸鈉濕品；重復該步操作，取樣檢測，陰離子色譜柱分離兩種異構體，β異構體含量≥99.5%，干燥，得到β-甘油磷酸鈉。

作為優選，所述的無機磷酸鹽可以是無水磷酸二氫鈉或含結晶水的磷酸二氫鈉。

作為優選，所述的氫氧化鈉溶液濃度為30%。

本發明的有益技術效果：本發明是一種合成β-甘油磷酸鈉的方法，可以采用甘油和磷酸鹽反應先生成α-和β-甘油磷酸（鈉），再進一步反應生成五元環內酯，水解后得到以β-甘油磷酸鈉為主的產物，通過多次精制得到高純度的β-甘油磷酸鈉，母液中的α-和β-甘油磷酸鈉，又可以通過反應進一步轉化為β-甘油磷酸，總收率達到80%以上。本發明制備一種β-甘油磷酸鈉的核心是將α-和β-甘油磷酸鈉在高溫，長時間反應生成五元環內酯，水解開環得到以β-甘油磷酸鈉為主的反應液，再多次精制后得到高純度的β-甘油磷酸鈉。通過該方法制備的高純度β-甘油磷酸鈉的含水量在25%-35%之間。

該工藝的原理是先將原料在一定條件下反應生成α-甘油磷酸鈉和β-甘油磷酸鈉，再進行分子內脫水生成內酯，由于五元環內酯的穩定性遠比六元環好，分子的能量更低，所以反應幾乎是生成以五元環內酯產物，六元環產物極少。在堿水水解時，可以從α-位酯鍵和β-位酯鍵兩個方向進行水解，但由于α-位更容易水解，導致生成β-甘油磷酸的量遠遠大于α-甘油磷酸的量。

對于最終產品中α-和β-甘油磷酸酯的比例可以通過內酯化的程度來控制，而內酯化程度越高，最終水解液中的β-甘油磷酸鈉的比例越高。我們通過陰離子液相柱可以將α-甘油磷酸鈉，β-甘油磷酸鈉，五元環磷酸酯鈉，六元環磷酸酯鈉以及其它的雜質分開，通過HPLC監控反應進程決定酯化和水解的終點。

具體實施方式

下面結合具體實施例，進一步闡述發明，應理解，這些實施例僅用于說明發明，而不用于限制發明的范圍。

實施例1：

一種β-甘油磷酸鈉的制備方法：

（1）成鹽、酯化

向反應瓶中依次投入磷酸二氫鈉（二水）156g，甘油276g，油浴下使反應液溫度控制在120～125℃酯化反應168小時，反應完后加入200g飲用水稀釋。

（2）水解