[發(fā)明專利]萘啶酮類化合物、及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610165043.4
• 申請日: 2016-03-22
• 公開（公告）號: CN107216325B
• 公開（公告）日: 2019-06-25
• 發(fā)明（設計）人: 朱寶泉;楊麗鴛;林軍;胡海峰;周斌
• 申請（專利權）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4375;A61P31/14;C12P17/18;C12R1/84
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛(wèi)彬

本發(fā)明公開了一種萘啶酮類化合物、及其制備方法和應用。萘啶酮類化合物1，2?二甲基?5?(三氮環(huán)雜丙烷)?2，3?二氫?2，7?萘啶?4(1H)?酮對丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶具有一定的抑制作用；且該化合物的制備方法具有材料來源方便、制備周期短、綠色環(huán)保和工藝簡單的優(yōu)勢。

技術領域

本發(fā)明涉及一種萘啶酮類化合物、及其制備方法和應用。

背景技術

丙型肝炎是常見的血源性傳染疾病，其病因是丙型肝炎病毒(hapatitis Cvirus，HCV)的感染。HCV感染人肝細胞，導致慢性肝炎，肝纖維化，肝硬化和肝癌。全球范圍內約有1.7億人感染丙肝病毒，我國普通人群抗HCV陽性檢出率達3.2％，預計HCV感染者在4千萬以上。HCV屬黃病毒科肝炎病毒屬，病毒粒子球形，有包膜。基因組為單正鏈RNA，全長約9.6Kb，有兩側非編碼區(qū)(UTR)和中間以開放讀碼框(ORF)組成。5’UTR帶有內部核糖體進入位點(IRES)，非常保守；3’UTR與復制起始有關。ORF編碼3010-3033個氨基酸的NH₂-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS5A-NS5B-COOH多聚蛋白前體。

NS3蛋白酶也稱絲氨酸蛋白酶，位于631個氨基酸殘基構成的NS3蛋白的N末端區(qū)，由180氨基酸構成，是一種序列相對保守的多功能蛋白酶。NS3N端180個氨基酸與NS2可構成含Zn²⁺的金屬蛋白酶，催化NS2-3的裂解，與NS4A結合則構成絲氨酸蛋白酶，可以水解病毒前體蛋白，NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B間的連接，直接決定著病毒各功能蛋白的成熟，而且NS3蛋白酶還直接影響著NS3C端螺旋酶/NTPase和NS5BRNA復制酶活性，因此，抑制其活性可有效地抑制病毒前體蛋白成熟和病毒復制，是丙型肝炎治療藥物研究的重要靶點。目前已成功的開發(fā)了多種NS3/4A蛋白酶抑制劑，已上市的有特拉匹韋、波普瑞韋和司美匹韋。然而，由于NS3/4A蛋白酶抑制劑耐藥屏障低，易交叉耐藥，因此開發(fā)結構新穎、價格低廉的新型HCV NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制藥物顯得十分必要。

微生物次級代謝產物歷來是天然藥物的重要來源，天然產物具有獨特的生物活性機制，具有立體構型的優(yōu)勢。微生物藥物來源豐富、化學結構獨特，因此篩選新的菌株合成生物體原本難以合成的化合物機率較大，并且微生物發(fā)酵及代謝產物分離純化過程具有條件溫和、環(huán)境友好、成本低、可在人工控制的條件下實現(xiàn)大規(guī)模生產等優(yōu)點。

發(fā)明內容

本發(fā)明提供了一種萘啶酮類化合物、及其制備方法和應用。萘啶酮類化合物1，2-二甲基-5-(三氮環(huán)雜丙烷)-2，3-二氫-2，7-萘啶-4(1H)-酮對丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶具有一定的抑制作用；且該化合物的制備方法具有材料來源方便、制備周期短、綠色環(huán)保和工藝簡單的優(yōu)勢。

本發(fā)明提供了一種如式I所示的萘啶酮類化合物1，2-二甲基-5-(三氮雜環(huán)丙烷)-2，3-二氫-2，7-萘啶-4(1H)-酮：

本發(fā)明還提供了一種上述式I化合物的制備方法，其包括以下步驟：發(fā)酵培養(yǎng)畢赤屬真菌(Pichia)，收集菌體，將菌體與有機溶劑混合，破碎菌體，固液分離，收集上層清液，即可。

本發(fā)明所述的畢赤屬真菌可為本領域常規(guī)的畢赤屬真菌，只要屬于畢赤屬真菌屬并且在發(fā)酵過程中能夠產生式I化合物，即可。所述的畢赤屬真菌較佳地為中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心(CGMCC)保藏的菌株編號為2.3663的蒙畢赤酵母(Pichiaguilliermondii)。