[發明專利]一種頭孢泊肟酯中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201610164138.4
• 申請日: 2016-03-22
• 公開（公告）號: CN105669701A
• 公開（公告）日: 2016-06-15
• 發明（設計）人: 王作弟
• 申請（專利權）人: 陜西思爾生物科技有限公司
• 主分類號: C07D501/34
• 分類號: C07D501/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于頭孢泊肟酯中間體制備技術領域，具體涉及一種頭孢泊肟酯中間體 (6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代- 5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的合成方法。

背景技術

頭孢泊肟酯為口服第三代頭孢菌素，抗菌譜廣，進入體內后經非特異性酶水解為 頭孢泊肟發揮抗菌作用，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有廣范圍的抗菌譜，對β-內酰酶 穩定。

頭孢泊肟酸是頭孢泊肟酯的前提中間體，專利WO2013041999A曾經報道用價格昂 貴的甲基磺酸和7-氨基頭孢菌素酸進行合成，但是按照文獻報道收率和純度較低，而且中 間體7-氨基-3甲氧基甲基-3頭孢烯羧酸在合成完后抽濾很困難，產品發粘，無法進行量化 生產，并且文獻報道從水中出來直接合成下一步，不進行烘干，這樣收率很低，并且在中試 無法進行。

發明內容

為解決以上技術問題，本發明通過用低成本的氯磺酸制成甲氧基磺酸，并且用二 甲基甲酰胺抑制內酯和雜質的生產，并且后處理進行改進，因此成本低，所用各個物料廉價 易得，收率高，純度可以＞98%，有利于工業化生產、污染小。

本發明采用以下技術方案：

本發明所述(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-甲 氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的結構式如下：

所述化合物(Ⅰ)的合成方法，包括以下步驟：

1）以化合物氯磺酸為原料，與甲醇反應得到甲氧基磺酸；

2）在甲氧基磺酸的作用下，7-ACA與硼酸三甲酯發生醚化反應得到化合物（Ⅱ）；

3）（2）步得到的化合物（Ⅱ）與AE活性酯（化合物（Ⅲ））進行對接得到目標產物（Ⅰ）；

進一步優選地，上述合成方法中：

所述步驟（1）是用氯磺酸與甲醇反應，溫度為10℃～25℃；

所述步驟（2）中的醚化反應是在甲氧基磺酸的作用下進行的，反應溫度為0~5℃，分兩 次加硼酸三甲酯；

所述步驟（3）中依次加入四氫呋喃、化合物（Ⅱ）、三乙胺、化合物（Ⅲ），反應溫度為0~5 ℃，用濃鹽酸調節PH析料。

上述合成步驟中化學反應方程式為：

1）

2）

3）

相對于現有技術，本發明的有益效果在于：

1）本發明的合成方法，首先用氯磺酸與甲醇反應制備甲氧基磺酸；然后在甲氧基磺酸 和二甲基甲酰胺的作用下，7-ACA與硼酸三甲酯醚化，并且后處理反滴加到水和甲醇溶液 中，這樣得到中間體不發粘，松散，烘干后與AE活性酯對接得到目標產物；

2）本發明省略了現有合成工藝中7-ACA的3-位、7-位保護和脫除，減少步驟降低成本；

3）本發明所用原材料價格低廉，產品收率和純度高，后處理不復雜，容易進行放大化生 產。

具體實施方式

下面結合實施例來對本發明進行詳細描述，但本發明要求保護的范圍并不限于實 施例所表述的范圍。

實施例1

本發明的中間體(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]- 3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的合成方法具體包括以 下步驟：

1）容器中加入甲醇0.99mol，降溫至10℃，滴加氯磺酸0.8mol，滴完后通氮氣4h，除去反 應中產生的氯化氫氣體，濃縮除去甲醇得到甲氧基磺酸。