[發明專利]一種咪唑類化合物

有效

• 申請號: 201610163381.4
• 申請日: 2016-03-19
• 公開（公告）號: CN105646354B
• 公開（公告）日: 2018-04-10
• 發明（設計）人: 史美娟;王明霞;其他發明人請求不公開姓名
• 申請（專利權）人: 廣州諾威生物技術有限公司
• 主分類號: C07D231/12
• 分類號: C07D231/12;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種咪唑類化合物。

背景技術

非甾類抗炎藥(NSAIDS)通過抑制前列腺素的合成顯示其特有的抗炎、退熱和鎮痛效果，目前臨床上應用較為廣泛的是阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬酯、雙氯芬酸鈉、塞來昔布、帕瑞昔布和萘普生等。在已公開的文獻中化合物Z為塞來昔布的前體藥物，結構式如下：

Z

在公開的文獻中介紹了化合物Z較塞來昔布具有較好的藥動學參數。

腫瘤是危害人類健康的嚴重疾病，腫瘤的防治工作一直是醫藥研究領域的重點。目前，由于工業發展中帶來的環境污染等問題，人類的生存環境質量不斷下降，造成腫瘤疾病的發病率與致死率不斷上升。放療、化療是目前治療腫瘤的主要手段。但化療、放療在抑制了癌細胞發育的同時也抑制了正常細胞的發育，降低了機體免疫力，導致新的并發癥。治療腫瘤疾病的特效藥并不能令人滿意，目前臨床所用細胞毒性藥物選擇性不高，導致對正常細胞的惡性殺傷，限制了其應用。因此，尋找新的、無創傷、無細胞毒作用的抗腫瘤藥物成為國際醫藥領域的重要方向。

發明內容

我公司研究人員進一步合成了化合物1a、1b、1c（式Ⅰ化合物的鈉鹽），進行體外、體內抗腫瘤實驗和藥動學試驗，比較塞來昔布、化合物Z、1a、1b和1c的抑瘤活性及藥動學參數。

式（Ⅰ）

我們所合成的系列化合物可以通過實施例中的反應路線取得。

將下述化合物1a、1b、1c、化合物Z、塞來昔布進行抑瘤試驗比較，發現對于黑色素瘤B16的抑制作用1c（式Ⅰ）明顯大于其它化合物。將上述化合物1a、1b、1c、化合物Z、塞來昔布進行藥動學試驗，發現1a、1b、1c、Z化合物經過beagle犬灌胃后在血液中均不同程度的代謝為塞來昔布，其中1c具有最佳的藥動學特征，beagle犬灌胃后觀察到的AUC值顯著大于其它化合物，鎮痛作用也由于化合物Z。

具體實施例：

實施例 1：系列化合物的制備：

1a、1b、1c依照下式獲得：

（1）化合物3的合成:

準確稱取32.4克甲醇鈉加入到100.0mLDMF中，在室溫下攪拌反應10分鐘，反應液冷卻至5-10℃，緩慢滴加67.0克對甲基苯乙酮，用時30分鐘，滴加完畢后繼續反應30分鐘。將76.8克三氟乙酸甲酯溶于100mL的DMF中，緩慢滴加到上述反應液中，用時30分鐘，滴加完畢后在室溫下繼續反應1小時，停止反應，向反應液中加入300mL冰水，用37%的鹽酸調節pH=3-5，充分攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用蒸餾水洗滌（200mL×3）,真空干燥得到101.8克淡黃色的化合物3，產率為87.7%。HNMR（400Hz，DMSO）： 7.74-7.72（d,J=4.4Hz,2H），7.18-7.16（d,J=4.4Hz,2H），3.71（s, 2H），2.35（s, 3H）；MS(m/z):231.3。

（2）化合物4的合成:

準確稱取89.4克4-（氨基磺?；┍诫潞?0.0mL37%的鹽酸加入到200.0mL的DMF中，攪拌反應30分鐘，向反應液中加入100克化合物3，60℃下攪拌反應2小時，停止反應，反應液冷卻至室溫，向反應液中加入500mL蒸餾水，充分攪拌1小時，抽濾，濾餅用蒸餾水洗滌（200mL×3）,真空干燥后得到149.8克化合物4，產率為90.3%。HNMR（400Hz，DMSO）：7.92-7.90（d,J=4.8Hz,2H），7.50-7.48（d,J=4.8Hz,2H），7.37-7.35（d,J=4.4Hz,2H），7.18-7.16（d,J=4.4Hz,2H），6.55（s, 2H），2.35（s, 3H）；MS(m/z):382.3。

（3）化合物5a（R為甲基）、5b（R為乙基）、5c（R為環丙基）的合成: