技術領域

本發明涉及醫藥原料領域，具體是涉及一種?；切苋パ跄懰岷铣煞椒?。

背景技術

牛磺熊去氧膽酸在1991年由意大利貝思迪大藥廠研制，并首次在意大利上市，臨床主要用于治療膽囊膽固醇結石、原發硬化性膽管炎、原發膽汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。從分子結構看，牛磺熊去氧膽酸是由熊去氧膽酸和?；撬醿刹糠滞ㄟ^酰胺鍵結合而成的，化學合成的關鍵步驟是兩種物質中間形成酰胺鍵。

目前?；切苋パ跄懰岬暮铣煞椒ㄖ饕腥悾?1)以熊去氧膽酸為原料，先與氯乙酸乙酯形成混酐或活性酯，再與?；撬岱磻铣膳；切苋パ跄懰幔?2)熊去氧膽酸和?；撬嵩趬A性條件下，使用縮合劑得到?；切苋パ跄懰?；(3)熊去氧膽酸和2,2’-二硫二苯并噻唑在三乙胺和三苯基膦作用下縮合，再與?；撬岱磻@得?；切苋パ跄懰幔蝗欢?，這三種方法均存在生產成本高、合成路線長和有關物質復雜等問題，同時每種方法也不同程度地存在一定的局限性：如第(1)種方法中存在使用有毒試劑、試劑不穩定等不足；第(2)種方法涉及使用價格昂貴的縮合劑；第(3)種方法放大工藝不穩定。因此，尋找低成本、工藝優良的牛磺熊去氧膽酸合成方法，是目前這一領域急需解決的熱點問題。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術存在的不足，提供一種成本低廉、工藝簡單可控、目標產物純度高、有關物質可控及綠色環保的牛磺熊去氧膽酸合成方法。

為解決上述的技術問題，本發明采用如下技術方案：

一種牛磺熊去氧膽酸合成方法，包括的步驟如下：

(1)以家禽膽汁或者膽膏為原料，先將其溶解在溶劑中，再經溶解除雜、過濾、脫脂、除蛋白、酸化、過離子交換樹脂，得到純度大于95％的?；蛆Z去氧膽酸；

(2)將牛磺鵝去氧膽酸與選擇性氧化劑反應得到3α-羥基-7-酮基-膽烷酰-N-牛磺酸；

(3)將3α-羥基-7-酮基-膽烷酰-N-?；撬崤c選擇性還原劑反應得到3α,7β-二羥基膽烷酰-N-?；撬帷?/p>

優選的，所述步驟(1)的溶解除雜為加入溶劑，所述溶劑為水或堿溶液，所述原料與溶劑的比例為1:5～15(w/v)。

優選的，所述堿溶液的濃度為0.05～0.2M。

優選的，所述步驟(1)的脫脂為加入脫脂溶劑，所述脫脂溶劑為乙酸乙酯或石油醚。

優選的，所述步驟(1)的除蛋白為加入蛋白沉淀劑，所述蛋白沉淀劑為乙醇。

優選的，所述步驟(1)的酸化的pH值為2～5。

所述步驟(2)中，將?；蛆Z去氧膽酸溶解在溶劑中，加入選擇性氧化劑，攪拌溶解，室溫反應2～6h，反應結束后，除去多余的選擇性氧化劑，去除有機相溶劑，得到3α-羥基-7-酮基-膽烷酰-N-牛磺酸。

優選的，所述?；蛆Z去氧膽酸與選擇性氧化劑的物料比為1：1～6(mol:mol)。

優選的，所述選擇性氧化劑為N-溴代丁二酰亞胺，三氧化鉻吡啶鹽酸鹽或次氯酸鈉。

優選的，當所述選擇性氧化劑為N-溴代丁二酰亞胺時，所述牛磺鵝去氧膽酸與N-溴代丁二酰亞胺的物料比為1:3(mol:mol)；所述溶劑可以為丙酮、四氫呋喃、二氧六環、吡啶、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺及它們的水溶液中的任意一種；所述水溶液中水與溶劑的體積比為：1:1～5(mol:mol)。

優選的，當所述選擇性氧化劑為三氧化鉻吡啶鹽酸鹽時，所述?；蛆Z去氧膽酸與三氧化鉻吡啶鹽酸鹽的物料比為1：1.5～2(mol:mol)；所述溶劑為二氯甲烷、吡啶、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺。

優選的，當所述選擇性氧化劑為次氯酸鈉時，所述牛磺鵝去氧膽酸與次氯酸鈉的物料比為1:3；所述溶劑可以為水，丙酮、四氫呋喃、二氧六環、吡啶、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺及它們的水溶液中的任意一種。

所述步驟(3)中，將3α-羥基-7-酮基-膽烷酰-N-?；撬崛芙庠谌軇┲校尤脒x擇性還原劑，反應結束后，調整溶劑水相的pH值至2～5，過濾生成的沉淀，去除溶劑，得到牛磺熊去氧膽酸粗品。

優選的，所述3α-羥基-7-酮基-膽烷酰-N-?；撬崤c選擇性還原劑的物料比為1：5～30(mol:mol)。

所述3α-羥基-7-酮基-膽烷酰-N-牛磺酸與選擇性還原劑的物料比最優為1：5(mol:mol)。

優選的，所述選擇性還原劑為金屬鈉、硼氫化鈉、硼氫化鉀、叔丁醇鉀、雷尼鎳中的一種或兩種以上。

優選的，所述溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇中的任意一種。

所述選擇性還原劑最優為金屬鈉，當選擇性還原劑為金屬鈉時，所述最優溶劑為丁醇。