[發(fā)明專利]一種重乙酰化肝素修飾物及其制備方法和應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201610160073.6
• 申請日: 2016-03-11
• 公開（公告）號: CN107177015A
• 公開（公告）日: 2017-09-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁穎;蔣志文;劉浩;段貴新
• 申請（專利權(quán)）人: 梁穎;蔣志文;劉浩
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10;A61K47/36;A61K31/4745;A61P35/00
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1.一種而環(huán)己基脲修飾的N位脫硫酸化再乙酰化低抗凝血性肝素，以下簡稱重乙酰化肝素修飾物。所述重乙酰化肝素修飾物的所述重乙酰化肝素修飾物的分子量在2K-50K之間。

2.制備權(quán)利要求1所述的重乙酰化肝素修飾物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：

(1)制備低抗凝血性肝素：將肝素先經(jīng)高碘酸鈉氧化，然后再經(jīng)硼氫化鈉還原得到所述低抗凝血性肝素；也可以經(jīng)亞硝酸降解先制備低分子肝素，再經(jīng)高碘酸鈉氧化，硼氫化鈉還原制備低抗凝血性低分子肝素。

(2)制備N位脫硫酸化低抗凝血性肝素：將上述低抗凝血性低分子肝素溶于水，加二甲基亞砜(DMSO)調(diào)整：水與DMSO體積比在1∶(5-99)，于10-80℃條件下反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為0-120分鐘，制備不同脫硫酸化程度的N位脫硫酸化低抗凝血性肝素(反應(yīng)中也可以添加1％-4％重量比的催化劑，如吡啶，二甲氨基吡啶)。

3.制備重乙酰化肝素修飾物：在溶劑中，所述N位脫硫酸化低抗凝血性肝素與二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、乙酸酐按照重量比為20∶(1～10)∶(0.1～5)發(fā)生反應(yīng)，得到所述重乙酰化肝素修飾物。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：在制備疏水化低抗凝血性肝素之前，先將所述N位脫硫酸化低抗凝血性肝素進(jìn)行預(yù)處理，所述預(yù)處理為：將N位脫硫酸化低抗凝血性肝素溶于水中，過離子交換柱，以去離子水為洗脫液，收集洗脫液，并向所述洗脫液中加入堿成鹽，冷凍后減壓干燥即得；優(yōu)選地，所述堿為三丁胺。

5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于：步驟(2)的具體操作為：將所述N位脫硫酸化低抗凝血性肝素溶于溶劑中，向所述溶劑中 加入二環(huán)己基碳二亞胺和乙酸酐在10-80℃條件下反應(yīng)，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入水，過濾去除二環(huán)己基脲固體及雜質(zhì)，得濾液，向所述濾液中加入醇類溶劑析出固體，所述固體即為重乙酰化肝素修飾物；優(yōu)選地，所述溶劑為二甲基甲酰胺或二氯甲烷；優(yōu)選地，所述醇類溶劑為乙醇。

6.權(quán)利要求1或2所述的重乙酰化肝素修飾物或權(quán)利要求3-5任一所述的制備方法得到的重乙酰化肝素修飾物作為抗腫瘤藥物或者藥物載體在藥物制備中的應(yīng)用，其特征在于：所述藥物為喜樹堿及其衍生物類。

7.一種以權(quán)利要求1或2所述的重乙酰化肝素修飾物，或權(quán)利要求3-5任一所述的重乙酰化肝素修飾物為載體制備載體藥物的制備方法，其特征在于：所述方法為：將喜樹堿或喜樹堿衍生物與所述疏水化低抗凝血性肝素在堿性條件下進(jìn)行超聲處理，得混合溶液；將所述混合溶液微孔過濾，冷凍干燥，即得所述載體藥物。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于：所述喜樹堿或喜樹堿衍生物與所述重乙酰化肝素修飾物的重量比為1∶1-1∶20，優(yōu)選為1∶1-1∶10。

9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其特征在于：所述方法為：按照喜樹堿或喜樹堿衍生物與重乙酰化肝素修飾物的重量比為1∶1-1∶10計(jì)，先將喜樹堿或喜樹堿衍生物溶于pH值為9～12的堿性水溶液中，然后加入重乙酰化肝素修飾物，在10-80℃條件下使用20～60KHz的超聲波超聲處理直至形成載體藥物混合溶液；將所述混合溶液微孔過濾，中和至pH7.4并冷凍干燥即得所述載體藥物。

10.根據(jù)權(quán)利要求7-9任一所述的方法，其特征在于：所述超聲處理采用頻率為20～60KHz的超聲波，超聲處理直至溶液成載體藥狀態(tài)(也可以用各種乳化方法制備載體藥物)；和/或，所述微孔過濾采用0.1-0.3μm 的微孔過濾濾膜；和/或，冷凍干燥在溫度-40-0℃，真空條件下進(jìn)行。根據(jù)權(quán)利要求7-9所述的方法，也可以用常規(guī)乳化方法代替超聲處理。