[發(fā)明專利]具有抗腫瘤活性的鄰氟苯基取代的不對(duì)稱哌啶酮化合物及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610158201.3
• 申請(qǐng)日: 2016-03-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105669538A
• 公開(kāi)（公告）日: 2016-06-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 侯桂革;孫居鋒;王春華;陳琴;李寧;劉梅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 濱州醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D213/68
• 分類號(hào): C07D213/68;A61K31/45;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 煙臺(tái)雙聯(lián)專利事務(wù)所(普通合伙) 37225
• 代理人: 呂靜

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一系列具有抗腫瘤活性的鄰氟苯基取代的不對(duì)稱哌啶酮化合物及其制備 方法，屬于抗腫瘤藥物及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮衍生物由姜黃素結(jié)構(gòu)優(yōu)化而來(lái)，屬于姜黃素類似物，結(jié)構(gòu)中 包含兩個(gè)α,β-不飽和酮結(jié)構(gòu)單元，能夠?qū)怂嶂胁淮嬖诘膸€基表現(xiàn)出較好的親和力，而對(duì) 核酸中的氨基、羥基等活性基團(tuán)的親和力微弱，體現(xiàn)出顯著的親和選擇性，表現(xiàn)出較好的 抗腫瘤活性，而受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注^[1]。作為細(xì)胞毒類抗腫瘤化合物，與臨床的抗腫瘤 藥物相比，具有兩大優(yōu)勢(shì)：一是可避免當(dāng)前臨床化療藥的基因毒性，機(jī)制可能是通過(guò)激活 caspase3誘導(dǎo)核小體間DNA斷裂而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或自體吞噬；二是雙α,β-不飽和酮能夠 實(shí)現(xiàn)與腫瘤位點(diǎn)的連續(xù)結(jié)合，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出更大的毒性?；谝陨显?，大量的 對(duì)稱的3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮衍生物被合成和篩選活性。比較有代表性的是3,5-二(2-氟 苯亞甲基)-4-哌啶酮(EF24)^[2]，能通過(guò)激活caspase-3和增強(qiáng)Bax到Bcl-2、Bcl-xL等來(lái)抑 制HCT-116、HT-29、AGS的增殖，從而達(dá)到抑制結(jié)腸癌和胃腸癌的效果。隨后，H.Osman^[3]將L-脯氨酸和吲哚酮環(huán)化到3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮的氮原子上，開(kāi)發(fā)出一系列具有較好 膽堿酯酶抑制活性的化合物，IC₅₀值能達(dá)到3.36μM，這種抑制活性與乙酰膽堿酯酶(Ache) 相當(dāng)，重要的是這種活性已經(jīng)達(dá)到丁酰膽堿酯酶(BuChE)的5倍。

近年來(lái)，本課題組設(shè)計(jì)并合成了一系列3,5-二(芳亞甲基)-4-哌啶酮化合物及其N-取代 衍生物，同時(shí)評(píng)價(jià)了它們的細(xì)胞毒性和抗腫瘤活性，也篩選出了部分體外抗腫瘤活性好的 化合物，部分化合物的IC₅₀值低于1.0μM^[4-7]。盡管如此，文獻(xiàn)報(bào)道和本課題組前期合成 的3,5-二(芳亞甲基)-4-哌啶酮衍生物均為對(duì)稱的衍生物，對(duì)于不對(duì)稱的3,5-二(芳亞甲基)-4- 哌啶酮衍生物報(bào)道較少，關(guān)于構(gòu)效關(guān)系的分析上缺乏系統(tǒng)性，對(duì)于不對(duì)稱分子的極性、溶 解性以及不同取代基對(duì)活性的影響尚不明確。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于尋找抗腫瘤活性好的新型抗腫瘤藥物，提供6個(gè)鄰氟苯基取代的 不對(duì)稱哌啶酮化合物；同時(shí)提供上述6個(gè)化合物的制備方法。

本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

具有抗腫瘤活性的鄰氟苯基取代的不對(duì)稱哌啶酮化合物，分別命名為3-(2-氟苯亞甲 基)-5-(2-甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮(A)、3-(2-氟苯亞甲基)-5-(4-甲氧基苯亞甲基) -4-哌啶酮(B)、3-(2-氟苯亞甲基)-5-(3,4-二甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮(C)、3-(2- 氟苯亞甲基)-5-(3,5-二甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮(D)、3-(2-氟苯亞甲基)-5-(4-三 氟甲基苯亞甲基)-4-哌啶酮(E)、3-(2-氟苯亞甲基)-5-(4-叔丁基苯亞甲基)-4-哌啶酮 (F)，特殊之處在于，其結(jié)構(gòu)式為：

上述具有抗腫瘤活性的鄰氟苯基取代的不對(duì)稱哌啶酮化合物的制備方法，其原理為： 首先通過(guò)N-甲基-4-哌啶酮與2-氟苯甲醛和另一種芳醛，進(jìn)行克萊森-施密特縮合反應(yīng)得到 鄰氟苯基取代的不對(duì)稱哌啶酮化合物A～F。

具有抗腫瘤活性的鄰氟苯基取代的不對(duì)稱哌啶酮化合物的制備方法，特殊之處在于， 它包括如下具體步驟：

將N-甲基-4-哌啶酮、2-氟苯甲醛和另一種芳醛按照一定摩爾比混合在醇水溶液中， 加入催化劑，控制反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間，薄層分析跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完全后，沉淀抽濾， 硅膠柱層析得到發(fā)明產(chǎn)物A～F。

并通過(guò)紅外光譜、核磁共振、元素分析和質(zhì)譜驗(yàn)證其結(jié)構(gòu)的正確性。

在發(fā)明產(chǎn)物鄰氟苯基取代的不對(duì)稱哌啶酮化合物A～F的制備過(guò)程中，另一種芳醛采 用的是2-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛、3,5-二甲氧基苯甲醛、4- 三氟甲基苯甲醛或4-叔丁基苯甲醛；

在發(fā)明產(chǎn)物鄰氟苯基取代的不對(duì)稱哌啶酮化合物A～F的制備過(guò)程中，一定摩爾比是 指2-氟苯甲醛與另一種芳醛的比值0.5:1.5～1.5～0.5，它們的摩爾量之和為N-甲基-4-哌啶酮 的1.8～2.5倍；