[發明專利]奎寧環衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201610158082.1
• 申請日: 2016-03-18
• 公開（公告）號: CN107200734B
• 公開（公告）日: 2019-12-24
• 發明（設計）人: 代星;江岳恒;王耀林
• 申請（專利權）人: 益方生物科技(上海)有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02;A61K31/439;A61K45/00;A61P11/00;A61P11/06
• 代理公司: 11225 北京金信知識產權代理有限公司
• 代理人: 張皓;錢程

本發明涉及一種奎寧環衍生物及其藥學上可接受的鹽，前藥和溶劑化合物及其制備方法，以及包含這些物質的藥物組合物及其制藥用途。本發明的化合物具有較好的M3受體拮抗劑活性，可以作為新型高效慢性阻塞性肺病的藥物。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種奎寧環衍生物及其藥學上可接受的鹽，前藥和溶劑化合物及其制備方法，以及包含這些物質的藥物組合物及其制藥用途。

背景技術

慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)簡稱慢阻肺，是常見的呼吸系統疾病，是一種具有氣流受限特征的可以預防和治療的疾病。其氣流受限不完全可逆并呈進行性發展。我國對7個地區20245名成年人的調查資料顯示，我國40歲以上人群中慢阻肺患病率高達8.2％。世界銀行/世界衛生組織的資料表明，至2020年慢阻肺將位居世界疾病經濟負擔的第5位、全球死亡原因的第3位。慢阻肺患者每年發生0.5～3.5次急性加重，慢阻肺急性加重(AECOPD)是慢阻肺患者死亡的重要因素之一，也是慢阻肺患者醫療費用居高不下的主要原因。AECOPD對患者的生活質量、肺功能、疾病進程和社會經濟負擔產生嚴重的負面影響。因此，預防、早期發現和科學治療AECOPD是臨床上的一項重大和艱巨的醫療任務。

M3受體是毒蕈堿型乙酰膽堿受體的亞型之一，在人體內分布廣泛。通過抑制或刺激M3受體可以控制由副交感神經后纖維所支配的效應器細胞所在器官的平滑肌收縮和腺體分泌。設計與合成對M3受體產生拮抗作用的化合物已經成為開發治療膀胱過度活動癥(OAB)、慢性阻塞性肺病(COPD)和腸道易激綜合癥(IBS)等疾病的重要策略。此類藥物較多可分為短效(作用維持4～6小時)和長效(維持12h)M3受體拮抗劑。后者又可分為速效(數分鐘起效)和緩慢起效(半小時起效)兩種。

目前市場上的選擇性M3受體拮抗劑多為短效藥物。

發明內容

本發明的一個目的在于提供一種通式(I)所示的奎寧環衍生物化合物、其可藥用的鹽、前藥和/或溶劑合物。

本發明的另一個目的在于提供一種上述通式(I)所示化合物的制備方法。

本發明的再一個目的在于提供一種包含治療有效量的一種或多種上述通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽的藥物組合物。

本發明的又一個目的在于提供上述通式(I)所示化合物在制備用于治療與M3受體相關的疾病的藥物中的用途。

本發明的又一個目的在于提供上述通式(I)所示化合物在用于治療與M3受體相關的疾病中作為M3受體拮抗劑的用途。

本發明的又一個目的在于提供一種治療與M3受體相關的疾病的方法，其特征在于，向受試者施用治療有效量的一種或多種上述通式(I)所示化合物、其可藥用的鹽、前藥和/或溶劑合物。

本發明提供了一種通式(I)所示化合物、其可藥用的鹽、前藥和/或溶劑合物，

其中：

R為取代或未取代的取代或未取代的含有選自O、S、N中一個或多個雜原子的五元或六元雜芳基；取代或未取代的苯并含有選自O、S、N中一個或多個雜原子的五元或六元雜環基；取代的或未取代的苯并五元或六元脂肪環基；

其中，在含有選自O、S、N中一個或多個雜原子的五元或六元雜芳基，苯并含有選自O、S、N中一個或多個雜原子的五元或六元雜環基，或苯并五元或六元脂肪環基為取代的情況下，取代基的個數為1-3個，且各取代基獨立地為鹵素、C1-C4直鏈或支鏈的烷氧基、C1-C4直鏈或支鏈的烷基、C2-C4烷氧基C1-C4直鏈或支鏈的烷基、C3-C12環烷基、氰基、硝基、氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基。