[發明專利]特拉司酮合成中環氧異構體的高效分離和循環利用方法

有效

• 申請號: 201610156539.5
• 申請日: 2016-03-18
• 公開（公告）號: CN107200770B
• 公開（公告）日: 2019-11-01
• 發明（設計）人: 湯杰;李念;潘娜;管鳳潔;阮禮波;楊帆;于麗芳
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;C07J21/00
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

本發明公開了一種特拉司酮合成中5,10?α環氧異構體的高效分離和循環利用方法。5α,10α?環氧化物是特拉司酮合成過程中的關鍵中間體，制備高純度5,10?α環氧異構體是整個質量體系控制的關鍵。本發明首次使用溶劑打漿的方式高效分離了5,10?α異構體，含量可達99％，收率65％。更有意義的是，分離5,10?α?異構體后的母液中兩種環氧異構體的混合物再經還原、消除反應即可重新返回至原料17β?氰基?17α?三甲基硅氧基?13β?甲基甾烷?5,9?二烯?3,3?(亞乙二氧基)，顯著提高原料的利用效率，具規模化應用前景。

技術領域

本發明屬于化學技術領域，涉及有機手性化合物的分離方法及母液循環利用方法，具體涉及一種高效獲取特拉司酮合成過程中5,10-α環氧異構體的方法及母液循環利用方法。

背景技術

Repros公司開發的特拉司酮是作為選擇性黃體酮受體的典型候選藥物，正處于三期臨床試驗階段(Barbara J.Attardi,Janet Burgenson,Sheri A.Hild,Journal ofSteroid Biochemistry&Molecular Biology,2004,88,277–288)。5α,10α-環氧化物是特拉司酮合成過程中的關鍵中間體，也是整個質量控制的關鍵中間體。以17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亞乙二氧基)為原料進行環氧化反應過程中出現5,10-α/β兩種構型的環氧化物，如下式所示。在甾體分子自身立體選擇性誘導下，5,10-α與5,10-β環氧化物的比例大約為3:1(KIM,Hyun,K.BLYE,Richard,P.RAO,Pernrnaraju,N.WO1997041145,1997；József Bódi,János Széles,US 20100137622,2010；Attila Balazs,Kerepes,Janos Csiirgei,Adam Demeter,US 20120142655,2012)。而現有研究清楚地表明：后續反應過程中5,10-α環氧化物為合成特拉司酮所需的構型，5,10-β構型在后續反應過程中會生成其11位的S-構型異構體(Yi Zhao,Xiaolong Li,Hong Liu,Steroids,2015,95,7-16)，如下式所示。因此，為了高效獲得高立體專一性的藥物特拉司酮，在中間步驟對5,10-α/β環氧物進行分離具有重要意義和價值。

美國專利US6900193報道了5,10-α/β環氧粗品在混合溶劑乙醚/正己烷條件下結晶得到目標異構體的方法，收率為51％。專利WO2009001148報道了環氧異構體混合物在使用混合溶劑乙酸乙酯：二異丙基醚＝1:3條件下進行結晶，可得到HPLC純度為95.3％的5,10-α環氧化物，但收率只有48％。乙醚極易揮發、易燃爆，高濃度乙醚可致人昏迷，且混合溶劑不宜有效回收。

發明內容

5α,10α-環氧-3,3-(亞乙二氧基)-17α-三甲基硅氧基-5α-雌甾烷-9(11)-烯-17β-氰基(簡稱5,10-α環氧化合物或5,10-α環氧異構體)為特拉司酮、米非司酮、醋酸烏利司他等甾體藥物合成中的重要中間體。現有技術中，以17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亞乙二氧基)為原料經環氧化后，其中只有5α,10α-環氧化合物是合成特拉司酮所需的環氧構型。而目前，純化該化合物方法局限在結晶，收率與純度均不理想，且結晶母液無法利用，直接舍棄，造成了原輔料較大的浪費。

本發明提供一種特拉司酮合成中5,10-α環氧異構體的高效分離和循環利用方法，與現有方法比較，本發明首次通過打漿方式高效分離了在特拉司酮合成方法中的中間體5,10-α環氧異構體，分離后5,10-α環氧異構體的含量可達99％，收率65％。同時首次實現了分離5,10-α環氧異構體后母液中兩種環氧異構體的循環再利用：母液中的α/β混合物經還原、消除反應即可重新返回至原料17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亞乙二氧基)，顯著提高了原料的利用效率，具有潛在的產業化應用前景。