[發(fā)明專利]一種溫度敏感型多元嵌段聚合物及其制備方法和應用

有效

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• 申請日: 2016-03-16
• 公開（公告）號: CN105622903B
• 公開（公告）日: 2017-09-29
• 發(fā)明（設計）人: 郭剛;危加麗
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C08G63/08
• 分類號: C08G63/08;C08G63/85;A61L31/06;A61L31/14
• 代理公司: 成都科海專利事務有限責任公司51202
• 代理人: 唐麗蓉

技術領域

本發(fā)明屬于多元嵌段聚合物及其制備和應用技術領域，具體涉及一種聚乳酸修飾的反式泊洛沙姆溫度敏感型多元嵌段聚合物及其制備方法和應用。

背景技術

術后粘連是導致腸梗阻、不孕、疼痛等術后并發(fā)癥的主要原因，也是外科手術界長期以來一直未能解決的難題，科技工作者們一直都在努力尋找各種方法預防術后粘連。

近年來，在術后容易發(fā)生粘連的部位植入隔離材料已成為國際上防止術后粘連的一種新的趨勢，如報道使用的防粘連薄膜，防粘連水凝膠，防粘連液等，這些材料有各自的優(yōu)點，但也都有其不足之處。

對于目前公開的生物醫(yī)用防粘連膜，如CN 102380121 A中公開了“一種降解可控的醫(yī)用防粘連材料及其制備方法”，其中所述的防粘連材料是采用透明質酸鈉與魔芋葡甘聚糖共混，乳酸作為改性添加劑來制備的膜，雖然其具有一定的機械強度與抗張強度，植入后可在創(chuàng)面部位有效的抑制粘連的形成，但制備過程中由于需要使用氨水與無水乙醇的混合溶液作為交聯(lián)劑，因而即便氨水極易揮發(fā)，但要保證所得的膜材料中氨水及無水乙醇的含量極低的話，制備的過程中則需要嚴格的控制相應條件；第二由于膜材料已預先制成，厚度也不可改變，當將該膜使用在某些復雜的創(chuàng)面部位時與組織的契合度較低，所帶來的防粘連效果必然會有所下降，并且某些部位還需要縫合固定防粘連膜，還會增加二次粘合所帶來的風險。而對于另一種公開的生物醫(yī)用防粘連液來說，雖然其優(yōu)點在于其為液體，推注后可迅速填滿創(chuàng)面部位，與組織的契合度較好，具有良好的阻隔效果。如CN 101879334 A公開了“含鈣離子和透明質酸的復合凝膠術后防粘連材料及其制備方法”，該方法是以透明質酸作為主要成分制備的防粘連溶液，雖然透明質酸(鹽)因還含有大量的羥基，具有良好的親水性，用于防粘連部位時還可抑制出血，有止血的功效，但由于透明質酸在生物體內的半衰期僅為3天，容易被分解，因此，在發(fā)揮防粘連的作用方面受到了一定的限制。

智能型水凝膠是一類能顯著地溶脹于水但在水中并不能溶解的三維網絡或互穿網絡，它能對外界刺激，如溫度、pH值、磁場、電場、溶劑、光、化學物質等發(fā)生響應，產生不連續(xù)的體積變化。由于智能型水凝膠的這種獨特響應性，其在藥物控制釋放、傳感器、記憶元件開關、組織工程等方面具有很好的應用前景(Yu L,Ding JD.Injectable hydrogels as unique biomedical materials.Chem Soc Rev.2008；37(8):1473-1481)。其中以生物可降解性嵌段聚合物材料制備的水凝膠，因其具有生物可降解性及良好的生物相容性，也有著良好的發(fā)展前景，尤其是溫度敏感型水凝膠。這類水凝膠為通過非共價鍵連結形成的物理凝膠，即為可逆凝膠，它能隨溫度變化發(fā)生膠-溶轉變。它的兩個主要特點是：①當溫度低于膠-溶轉變溫度時，為水溶性聚合物；②一旦進入體內后，由于溫度高于膠-溶轉變溫度則形成水不溶性凝膠。這一特點對于藥物釋放體系中的應用是非常重要的，它可在室溫條件下以溶液形式注射或植入體內，在體溫條件下轉變?yōu)槟z，成為藥物釋放骨架，發(fā)揮緩、控釋作用。加之其該制劑制備簡單，既能有效包封藥物，又能攜帶大量的水而具有良好的生物相容性，釋藥可控且給藥方便，故可用于小分子量疏水性藥物的增溶，藥物的緩、控釋，蛋白質、基因、抗原等不穩(wěn)定生物大分子的釋放，眼用、組織植入等的局部治療(Peng Q,Sun X,Gong T,et al.Injectable and biodegradable thermosensitive hydrogels loaded with PHBHHx nanoparticles for the sustained and controlled release of insulin.Acta Biomater,2013,9(2):5063–5069)。

CN 101255235 B公開了一種PEG-PCL-PEG三嵌段共聚物，其在正常條件下是固體或粘稠液體，可溶于水，具有溫度敏感性。但是其合成方法較為復雜：首先要以辛酸亞錫為催化劑，采用MPEG在130-150℃加熱反應3～12小時引發(fā)己內酯開環(huán)聚合，得到MPEG-PCL二嵌段共聚物；再將上述步驟制得的MPEG-PCL二嵌段共聚物用異佛爾酮二異氰酸酯作交聯(lián)偶聯(lián)劑繼續(xù)反應0.5～2小時，才能得到PEG-PCL-PEG三嵌段共聚物。由于其中還加有具有一定毒性的二異氰酸酯作為交聯(lián)偶聯(lián)劑，且該交聯(lián)偶聯(lián)劑又位于共聚物分子鏈中，無法除去，使得其具有一定的毒性危險，且合成方法復雜也不利于放大生產。