[發(fā)明專利]一種用于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的口服液

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610151611.5
• 申請(qǐng)日: 2016-03-17
• 公開（公告）號(hào): CN105663584A
• 公開（公告）日: 2016-06-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱法榮;莊元華;韓玉杰;劉晨;劉向紅;李曉梅;康麗麗;許群
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 濟(jì)南市兒童醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K36/8945
• 分類號(hào): A61K36/8945;A61P5/38
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于輔助治療先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的口服液。

背景技術(shù)

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)是較常見的常染色體隱性遺傳病，由于皮質(zhì)激素合成過 程中所需酶的先天缺陷所致。皮質(zhì)醇合成不足使血中濃度降低，由于負(fù)反饋?zhàn)饔么碳ご贵w分 泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)增多，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)增生并分泌過多的皮質(zhì)醇前身物質(zhì)如11- 去氧皮質(zhì)醇和腎上腺雄酮等。目前能識(shí)別的六型，分別為：21-羥化酶缺陷、11β-羥化酶缺 陷、17-羥化酶缺陷、3β羥脫氫酶缺陷、皮質(zhì)酮甲基氧化酶缺陷及先天性類脂質(zhì)性腎上腺增 生。

本病的臨床表現(xiàn)：21-羥化酶缺乏和3羥脫氫酶缺乏有男性化和失鹽表現(xiàn)。出現(xiàn)低血鈉、 高血鉀、循環(huán)衰竭、失鹽危象,可發(fā)生于生后數(shù)周內(nèi)，危及生命。根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度分 為典型和非典型。典型包括(失鹽型、單純男性化)。反映了21-羥化酶缺陷不同程度的一般 規(guī)律。

1.失鹽型

為臨床表現(xiàn)最重的一型。除了雄激素過多引起的男性化表現(xiàn)外，有明確的失鹽表現(xiàn)。患 者由于21-羥化酶活性完全缺乏，孕酮的21羥化過程嚴(yán)重受損，導(dǎo)致醛固酮分泌不足。醛固 酮的缺乏引起腎臟、結(jié)腸和汗腺鈉丟失。21-羥化酶缺陷引起的皮質(zhì)醇分泌不足又加重了醛固 酮缺陷的作用，鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素同時(shí)缺陷更易引起休克和嚴(yán)重的低鈉血癥。

另外，堆積的類固醇前體物質(zhì)會(huì)直接拮抗鹽皮質(zhì)激素受體，加重鹽皮質(zhì)激素缺陷表現(xiàn)， 特別是未接受治療的患者尤為重要。已知孕酮有明確的抗鹽皮質(zhì)激素作用。尚無證據(jù)表明17- 羥孕酮有直接或間接抗鹽皮質(zhì)激素的作用。

失鹽的臨床表現(xiàn)可以是一些不特異的癥狀，如食欲差、嘔吐、嗜睡和體重增加緩慢。嚴(yán) 重患者通常在出生后1～4周內(nèi)出現(xiàn)低鈉血癥、高鉀血癥、高腎素血癥和低血容量休克等腎上 腺危象表現(xiàn)。如果不能得到正確及時(shí)的診治，腎上腺危象會(huì)導(dǎo)致患者死亡。對(duì)于男性失鹽型 嬰兒?jiǎn)栴}尤為嚴(yán)重，因?yàn)樗麄儧]有女性嬰兒的外生殖器兩性畸形，在這些患兒出現(xiàn)脫水和休 克之前醫(yī)生沒有警惕CAH的診斷。隨著年齡的增長(zhǎng)，在嬰幼兒期發(fā)生過嚴(yán)重失鹽表現(xiàn)的CAH 病例鈉平衡能力會(huì)得以改善，醛固酮合成會(huì)更加有效。

2.單純男性化

與失鹽型比較，除沒有嚴(yán)重失鹽表現(xiàn)外，其他雄激素過多的臨床表現(xiàn)大致相同。占經(jīng)典 型病例的1/4。

3.非經(jīng)典型

以前也稱為遲發(fā)型21-羥化酶缺陷癥，患者只有輕度雄激素過多的臨床表現(xiàn)。女性患者 在出生時(shí)外生殖器正常或輕度陰蒂肥大，沒有外生殖器兩性畸形。腎上腺類固醇前體物質(zhì)僅 輕度升高，17-羥孕酮水平在雜合子攜帶者和經(jīng)典型病例之間。ACTH(1～24)(ACTH(1～24)是 指促腎上腺皮質(zhì)激素的N端24肽)興奮試驗(yàn)后(60分鐘時(shí))17-羥孕酮一般在10ng/ml以上， 如果只測(cè)定基礎(chǔ)血清17-羥孕酮水平，會(huì)使患者漏診。輕度雄激素過多的癥狀和體征差異很 大，很多受累個(gè)體會(huì)沒有癥狀。最常見的癥狀為兒童陰毛提早出現(xiàn)，或年輕女性中表現(xiàn)為嚴(yán) 重囊性痤瘡、多毛癥、多囊卵巢、月經(jīng)稀發(fā)甚至閉經(jīng)。非經(jīng)典型21-羥化酶缺陷癥女性患者 也存在生育能力下降，程度比經(jīng)典型患者輕。

檢查：

1.ACTH1-24興奮試驗(yàn)

對(duì)于經(jīng)典型21-羥化酶缺陷癥患者，根據(jù)臨床表現(xiàn)和基礎(chǔ)17-OHP(17-羥孕酮)，一般可 以明確診斷。血清17-OHP基礎(chǔ)值不能提供足夠的診斷依據(jù)時(shí)，有必要進(jìn)行ACTH(促腎上腺皮 質(zhì)激素)1-24興奮試驗(yàn)。一般而言60分鐘時(shí)17-OHP水平在10ng/ml以上考慮非經(jīng)典型21羥 化酶缺陷癥的診斷。每個(gè)實(shí)驗(yàn)室都應(yīng)根據(jù)21羥化酶缺陷癥雜合子攜帶者和正常人確定出自己 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.失鹽的檢查

PRA(血漿腎素活性)值升高，特別是PRA與24小時(shí)尿醛固酮比值增加標(biāo)志著醛固酮合 成障礙。在循環(huán)血中ACTH，17-0HP和孕酮水平高，但醛固酮水平正常的病例中這些指標(biāo)也會(huì) 升高，這樣沒有很好控制的單純男性化患者的生化表現(xiàn)會(huì)與失鹽型混淆。鹽皮質(zhì)激素治療可 以抑制這些患者的腎上腺，有助于二者的鑒別。理想狀態(tài)下，血漿和尿醛固酮水平應(yīng)該與PRA 和鈉平衡相關(guān)，從而有助于對(duì)臨床類型的準(zhǔn)確判斷。在分析腎素水平的意義時(shí)，必須注意新 生兒正常值高于年齡較大的兒童。

3.性染色體檢查