[發(fā)明專利]一種合成磷脂DPPC的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610150811.9
• 申請日: 2016-03-17
• 公開（公告）號: CN105753897B
• 公開（公告）日: 2018-01-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 宗璽;吉民;李銳;顧惠龍;劉海東;曹萌
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州東南藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07F9/10
• 分類號: C07F9/10
• 代理公司: 南京知識律師事務(wù)所32207
• 代理人: 張鉑

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，特別涉及合成磷脂二棕櫚酰磷脂酰膽堿的工藝制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

磷脂是生物膜的重要組成部分，其含有磷酸根的極性端具有親水性，兩個較長的碳?xì)滏湻菢O性端具有親脂性，這種獨(dú)特的理化性質(zhì)使其能夠自發(fā)在水介質(zhì)中形成閉合雙分子層，成為生物膜骨架，磷脂在脂質(zhì)體技術(shù)中起著至關(guān)重要的作用。脂質(zhì)體最初是由英國學(xué)者Bangham將磷脂分散在水中通過電鏡觀察時發(fā)現(xiàn)的，1971年英國人萊門等將脂質(zhì)體用于藥物載體。然而天然磷脂作為脂質(zhì)體材料，具有壽命短、易被氧化、穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)，應(yīng)用受到限制。

二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)是一種重要的人工合成磷脂，主要應(yīng)用于脂質(zhì)體的制備，是脂質(zhì)體藥物制劑中不可缺少的一種添加性輔料，人工合成的二棕櫚酰磷脂酰膽堿純度高，穩(wěn)定性好，比天然磷脂有較強(qiáng)的抗氧化能力，制備脂質(zhì)體效果非常理想。

二棕櫚酰磷脂酰膽堿的合成方法已有文獻(xiàn)報道，一般需要經(jīng)過保護(hù)，脫保護(hù)，酰化，脫保護(hù)得到重要中間體1,2-二棕櫚酰甘油，再將1,2-二棕櫚酰甘油磷酰化得到二棕櫚酰磷脂酰膽堿。Agnes Nyilas(Chemistry and Physics of Lipids,87,171-174,1997)報道了用芴甲氧羰酰氯與1,2-二異亞丙基甘油在干燥的吡啶溶液中反應(yīng)，氯仿萃取，柱層析得到3-芴甲氧羰酰基-1,2-二異亞丙基甘油，接下來用1,4-二氧六烷為溶劑，甲酸催化45℃水解脫保護(hù)，柱層析得到3-芴甲氧羰酰基甘油，然后用棕櫚酸在DCC催化下進(jìn)行酰化，得到了3-芴甲氧羰酰基-1,2-二棕櫚酰甘油。Xiao Jie等人(Chem.Pharm.Bull.47(11)1659-1663,1999)用溴芐、2,3-二異丙基甘油，在18冠6醚催化下得到3-芐基縮水甘油，再將其在60％醋酸條件下水解，得到3-芐基甘油，然后與棕櫚酸在DCC存在下得到1,2-二棕櫚酸-3-芐基甘油，接下來用三氯化硼脫掉芐基，得到1,2-二棕櫚酰甘油。

目前制備的二棕櫚酰磷脂酰膽堿的制備方法一般需要經(jīng)過保護(hù)，脫保護(hù)，酰化，脫保護(hù)得到重要中間體1,2-二棕櫚酰甘油，再將1,2-二棕櫚酰甘油磷酰化得到二棕櫚酰磷脂酰膽堿。純化方式一般使用柱層析，該方法存在純化效率低、成本高，操作復(fù)雜，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的二棕櫚酰磷脂酰膽堿的制備方法反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)溶劑毒性大，后處理過程繁瑣，環(huán)境污染嚴(yán)重，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較低，收率較低，生產(chǎn)成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷，而提供了一種二棕櫚酰磷脂酰膽堿的制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明直接將甘油膦酰膽堿和棕櫚酸在堿和縮合劑作用下，反應(yīng)得到二棕櫚酰磷脂酰膽堿，原料廉價、反應(yīng)條件溫和，操作安全，后處理操作簡單，收率高，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種合成磷脂二棕櫚酰磷脂酰膽堿的制備方法，以甘油磷酰膽堿(式2化合物)和棕櫚酸(式1化合物)為原料，在堿和縮合劑的存在下，發(fā)生縮合反應(yīng)得到二棕櫚酰磷脂酰膽堿(式3化合物)。

上述制備方法，縮合反應(yīng)的反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷、二乙基甲酰胺(DMA)、四氫呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氧六烷中的一種或幾種，優(yōu)選三氯甲烷。

上述制備方法，所述堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或N，N-二異丙基乙胺中的一種或幾種，優(yōu)選4-二甲氨基吡啶(DMAP)。

上述制備方法，所述縮合劑選自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽或N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺中的一種或幾種，優(yōu)選N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)。

上述制備方法，在縮合反應(yīng)后還可以對二棕櫚酰磷脂酰膽堿的進(jìn)行純化，可采用本領(lǐng)域常規(guī)的純化方法，如柱層析方法。

由于柱層析成本高，操作繁瑣，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，本發(fā)明的另一目的是提供二棕櫚酰磷脂酰膽堿的純化方法，具體包括：將本發(fā)明所述制備方法制備得到的縮合反應(yīng)產(chǎn)物用溶劑1打漿，體系中析出固體，過濾，烘干得粗品，粗品用溶劑2加熱溶解，趁熱過濾除去不溶物，濾液中滴加溶劑3，攪拌有固體析出，過濾干燥得二棕櫚酰磷脂酰膽堿。

上述制備方法，所述溶劑1選自甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六烷中的一種或幾種，優(yōu)選丙酮。