[發明專利]一種甘草酸類小檗堿偶合物的制備及醫藥用途在審

申請號：	201610150099.2	申請日：	2016-03-15
公開（公告）號：	CN105693813A	公開（公告）日：	2016-06-22
發明（設計）人：	楊嶺;何勇;高永好;封保龍;吳宗好	申請（專利權）人：	合肥華方醫藥科技有限公司
主分類號：	C07J63/00	分類號：	C07J63/00;C07H15/256;C07H1/00;C07D455/03;A61K31/4375;A61K31/56;A61K31/7048;A61P3/06;A61P9/10
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地址：	230088 安徽省合肥市***	國省代碼：	安徽;34
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種甘草酸類小檗堿偶合制備醫藥用途
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及食品制藥技術領域，具體涉及一種甘草酸類小檗堿偶合物在治療高血脂、降低血脂產品中的應用。

背景技術

過去20年間，人們的食物消費和膳食結構發生了很大改變，由此帶來的最顯著效應就是高血脂癥的發病率不斷提升。日前召開的血液安全研討會上，專家估計，全國30歲以上的成年人中間，高血脂癥的發病率在10％-20％左右，高血脂癥患者人數高達9000萬。衛生部有關統計也顯示，去年每3個死亡的中國人中間就有一個死于心腦血管疾病，而高血脂癥導致動脈粥樣硬化是心腦血管疾病的罪魁禍首。國外學者早在70年代即證明,甘草酸具有降低動物血脂作用,并在臨床用于高膽固醇血癥治療。

小檗堿BBR(Berberine,BBR)是黃連的主要活性成分，黃連中BBR含量最高，占5.2- 7.69％。黃連味苦，具有清熱、解毒、瀉火和治消渴癥的功效。以往多認為口服后不易吸收，對痢疾桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌引起的腸道感染、眼結膜炎、化膿性中耳炎等有效，臨床主要用于腸道感染的治療。隨著研究的深入，近年來陸續發現其具有抗心律失常、舒張血管、保護心肌、抗血小板聚集、降血糖、降血脂、抗炎、抗病毒、抗腫瘤等藥理作用。

然而由于甘草酸類的水溶性較差，口服生物利用度低，限制了其藥效的充分發揮。而鹽酸小檗堿水溶性很小，脂溶性更小，胃腸道吸收不良，導致其口服生物利用度低，影響了它的全身治療作用。盡管，甘草酸類藥物，小檗堿具有許多相似的藥理活性，但都因生物利用度低一定程度上限制了在臨床上的使用，因此尋找一種提高甘草酸類藥物和小檗堿的生物利用度并發揮兩者的協同作用的方法在臨床上將有非常重要的意義。

發明內容：

本發明提供式(I)的衍生物制備方法和其作為治療高血脂、降低血脂的藥物中應用。通過藥理學方面實驗發現，該類衍生物具有多種價值的藥物活性，特別是其容易吸收的性能是甘草酸類藥物所不具備的，具體地該類衍生物在動物實驗中顯示出優異調節高血脂大鼠血脂作用。其主要作用體現在促使膽固醇含量降低，磷脂質明顯下降，抑制機體和血管壁的炎癥反應，防止動脈粥樣硬化的發生及發展。

本發明提供式(I)的衍生物，結構如下：

式(I)中，R為

R1＝H或C1～C18直鏈或支鏈烷烴。

1.式(I)的衍生物制備方法，包括以下步驟：

(1)將鹽酸小檗堿溶于0.01～5mol/L無機堿溶液中；

(2)向步驟(1)所得的溶液中加入式(I)所述相應酸化合物溶液，60-70℃加熱攪拌 1-8h；

(3)將反應產物進行趁熱抽濾、濾液回收至原體積1/3、冷卻析晶、過濾、干燥即得式(I)所述化合物；

2.步驟(1)中的無機堿溶液：其特征在于鹽酸小檗堿與無機堿摩爾比為1:1～1:3，優選1:1.0～1.05；其中無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣中的一種或兩種以上；溶液為0-100％(體積比)甲醇、乙醇、異丙醇溶液，優選70％乙醇溶液；

3.步驟(2)中相應酸化合物溶液是指，是指相應酸化合物溶于0-100％(體積比)甲醇、乙醇、異丙醇溶液，優選70％乙醇溶液；

本發明提供式(I)的衍生物經過常規工藝或間接加入藥學上可接受賦形劑制成臨床上可接受劑型，臨床上用于治療高血脂、降低血脂。

具體實施例

通過以下實施例以更好的說明本發明。但本發明不受下述實施例的限制。