[發(fā)明專利]一種長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)-聚合物雜化納米粒及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610146927.5
• 申請(qǐng)日: 2016-03-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107412191B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-01-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 盛燕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 煙臺(tái)大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/51
• 分類號(hào): A61K9/51;A61K47/34;A61K47/36;A61K31/704;A61K31/525;A61K31/573;A61K38/38
• 代理公司: 11241 北京雙收知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 陳磊;楊金鳳

本發(fā)明公開(kāi)了一種長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)?聚合物雜化納米粒及其制備方法。本發(fā)明的納米粒以陽(yáng)離子脂質(zhì)和可生物降解聚合物的混合物為殼材，藥物和/或蛋白質(zhì)為芯材，采用具有良好生物相容性的聚乙二醇和內(nèi)源性的肝素協(xié)同作用來(lái)構(gòu)建粒徑大小均勻、包封率高、生物相容性高、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性好、體內(nèi)半停留時(shí)間高達(dá)70小時(shí)以上的長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)?聚合物雜化納米粒。本發(fā)明的制備方法工藝簡(jiǎn)單，操作過(guò)程方便，可實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模生產(chǎn)，也可工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)-聚合物雜化納米粒及其制備方法，更具體涉及以具有良好生物相容性的聚乙二醇和肝素協(xié)同修飾的脂質(zhì)-聚合物雜化納米粒及其制備方法。

背景技術(shù)

納米藥物載體是一種極具潛力和發(fā)展前景的藥物輸送體系。目前較普遍的兩類載體是脂質(zhì)體和聚合物納米粒。脂質(zhì)體具有較好的生物相容性，但是其力學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，藥物包封率低且容易泄露。聚合物納米粒具有較好的力學(xué)穩(wěn)定性，藥物包封率高，能有效地控制藥物釋放，但其生物相容性較差。脂質(zhì)-聚合物雜化納米粒是近年來(lái)基于脂質(zhì)體和聚合物納米粒開(kāi)發(fā)的一種新型藥物載體，兼有脂質(zhì)體和聚合物納米粒兩者的優(yōu)點(diǎn)。

載藥脂質(zhì)-聚合物雜化納米粒進(jìn)入體內(nèi)后，被機(jī)體視為異物，人體產(chǎn)生抗體與之吸附。血漿中的多種成分如血漿蛋白、脂蛋白、免疫蛋白、補(bǔ)體C蛋白等也吸附到納米粒上，即調(diào)理過(guò)程，從而加速巨噬細(xì)胞的識(shí)別、吞噬，最終從體循環(huán)中被清除掉。這產(chǎn)生一個(gè)隱患：藥物還未到達(dá)靶向部位發(fā)揮作用而富集于單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，導(dǎo)致其定位作用大打折扣，極大地影響其治療效果。因此，體內(nèi)循環(huán)時(shí)間短是目前制約載藥脂質(zhì)-聚合物雜化納米粒廣泛應(yīng)用的瓶頸問(wèn)題。

采用聚合物進(jìn)行表面修飾是目前公認(rèn)的構(gòu)建長(zhǎng)循環(huán)納米粒的有效手段之一，常用的修飾材料有聚乙二醇(PEG)、聚多糖、聚乙烯醇等。其中，PEG是目前報(bào)道最常用最有效的修飾材料，例如，公開(kāi)號(hào)為CN103637988A的專利一種姜黃素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的制備方法、公開(kāi)號(hào)為CN103006563A的專利一種長(zhǎng)循環(huán)納米粒的制備方法。目前，聚多糖(葡聚糖、水溶性殼聚糖等)已被證實(shí)能夠延長(zhǎng)納米粒在體內(nèi)的停留時(shí)間。例如，公開(kāi)號(hào)為CN101874781的專利疏水改性葡聚糖修飾的長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體及其制備方法、公開(kāi)號(hào)為CN101766584B聚乙二醇/水溶性殼聚糖協(xié)同修飾的長(zhǎng)循環(huán)可降解聚合物納米微囊及其制備方法。

目前尚未見(jiàn)關(guān)于長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)-聚合物雜化納米粒的技術(shù)報(bào)道，也未見(jiàn)對(duì)于脂質(zhì)-聚合物雜化納米粒進(jìn)行表面修飾的技術(shù)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明第一個(gè)目的是提供一種具有更長(zhǎng)血液半停留時(shí)間(長(zhǎng)循環(huán))的脂質(zhì)-聚合物雜化納米粒。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種聚乙二醇/肝素協(xié)同修飾的長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)-聚合物雜化納米粒，所述納米粒包括：

(a)以藥物和/或蛋白質(zhì)為芯材(即芯材為藥物和/或蛋白質(zhì)，其中所述的藥物為水溶性藥物，水溶性藥物為非蛋白質(zhì)化合物或提取物)；

(b)以陽(yáng)離子脂質(zhì)和含有聚乙二醇生物可降解性聚合物的混合物為殼材，

并且所述的殼材包裹所述的芯材，并且在所述殼材中聚乙二醇共價(jià)鍵合于聚合物；

(c)肝素外層，所述的肝素外層包覆于所述的殼材上。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，肝素是存在于人體內(nèi)的一種聚多糖，長(zhǎng)期以來(lái)被作為抗凝藥物用于臨床。一方面，肝素為內(nèi)源性聚陰離子，具有良好的生物相容性，生物可降解性以及親水性，用于納米粒表面修飾有利于提高其穩(wěn)定性、生物相容性和親水性；另一方面，由于聚乙二醇不帶電荷，陰離子的肝素可以調(diào)控帶正電荷的脂質(zhì)-聚合物雜化納米粒表面為中性；有利于躲避巨噬細(xì)胞對(duì)納米粒的吞噬。聚乙二醇/肝素協(xié)同修飾可大幅度延長(zhǎng)脂質(zhì)-聚合物雜化納米粒的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間(血液半停留時(shí)間高達(dá)70小時(shí)以上)，以獲得更充足的時(shí)間到達(dá)病變靶位，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效、高效的治療效果。此外，肝素可與多種蛋白質(zhì)結(jié)合，這一特性有望提高納米粒的腫瘤靶向性。