[發(fā)明專利]一種乳頭瘤病毒嵌合蛋白及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610146116.5
• 申請日: 2016-03-15
• 公開（公告）號: CN107188967B
• 公開（公告）日: 2020-03-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 許雪梅;陳雪;王志榮;劉洪洋;望碩;張婷;胡美麗;徐雁英;周艷;喬良
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N15/62;A61K39/12;A61P31/20
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發(fā)明公開了一種乳頭瘤病毒嵌合蛋白及其用途，具體公開了一種乳頭瘤病毒嵌合蛋白，其骨架是乳頭瘤病毒的L1蛋白或乳頭瘤病毒的L1蛋白的突變體，所述的骨架上嵌合至少一個來自HPV58型L2蛋白或HPV58型L2蛋白突變體的多肽。該乳頭瘤病毒嵌合蛋白可用于制備預(yù)防乳頭瘤病毒感染及感染誘發(fā)的疾病的疫苗。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種乳頭瘤病毒嵌合蛋白，及由其形成的病毒樣顆粒，以及乳頭瘤病毒嵌合蛋白或乳頭瘤病毒嵌合病毒樣顆粒在制備預(yù)防乳頭瘤病毒感染及感染誘發(fā)的疾病的疫苗中的用途。

背景技術(shù)

目前已分離鑒定了200多型人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)，分為嗜黏膜組和嗜皮膚組。黏膜組的HPV主要感染泌尿生殖道、肛門肛周及口咽部的黏膜及周圍皮膚，誘發(fā)各種良惡性病變。根據(jù)誘發(fā)病變的性質(zhì)不同，可分為誘發(fā)惡性腫瘤的高危型(包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等)；可疑高危型(HPV26、30、53、66、67、69、70、73、82、85等)；尚未確定型(HPV34、42、43、54、71、81、83、97、102、114等)；及誘發(fā)疣狀增生等良性病變的低危型(HPV6、7、11、13、32、40、42、44、61、62、72、74、81、83、84、86、87、89、90、91、106等)。嗜皮膚組主要感染上述部位之外的皮膚組織，誘發(fā)皮膚疣狀增生，并與某些皮膚癌的發(fā)生密切相關(guān)。

高危型HPV感染相關(guān)的惡性腫瘤目前已確定的有：宮頸癌、陰道癌、陰唇癌、陰莖癌、肛門肛周癌、口咽癌、扁桃體癌、口腔癌，其中以宮頸癌的危害最大。宮頸癌是世界范圍第三高發(fā)的婦女惡性腫瘤，年發(fā)病約52.7萬，其中亞洲地區(qū)28.5萬；中國的年發(fā)病數(shù)7.5萬。

HPV16是全球范圍內(nèi)的優(yōu)勢流行株，在HPV相關(guān)的腫瘤如宮頸癌、肛周癌、陰莖癌、外陰癌等相關(guān)癌及癌前病變中的檢出率都是最高的。例如，HPV16感染相關(guān)的宮頸癌約占中國宮頸癌總數(shù)的58.7％，占世界宮頸癌發(fā)病總數(shù)的53.5％，其余41.3％-46.5％的宮頸癌由其余約19種高危型HPV感染合并引起。目前已經(jīng)上市了多種以HPV L1蛋白的病毒樣顆粒(VLP)為基礎(chǔ)的混合性預(yù)防疫苗，如葛蘭素史克公司的二價苗Cervarix(HPV16/18)，默沙東公司的四價苗Gardasil(HPV6/11/16/18)及九價苗Gardasil-9(HPV6/11/16/18/31/33/35/45/52/58)。由于這類疫苗誘發(fā)的免疫保護反應(yīng)主要是針對疫苗構(gòu)成型別的，因此這類疫苗多為HPV多價疫苗，如要獲得廣譜疫苗的預(yù)防效果需要繼續(xù)擴大疫苗的價次。鑒于HPV的型別目前已鑒定了200多型，高危型已鑒定多達20型，因此通過單純擴大VLP型別種類研發(fā)廣譜疫苗在經(jīng)濟成本及人體所能承受的最大接種量方面都帶來了許多挑戰(zhàn)。

病毒次要衣殼蛋白L2可誘發(fā)交叉中和抗體，且具有體內(nèi)交叉保護活性。研究發(fā)現(xiàn)，誘發(fā)交叉保護活性的中和抗體表位主要分布在L2蛋白的N端多個保守區(qū)域，如HPV16L2蛋白的氨基酸(aa.)17-36多肽的免疫血清可高滴度中和HPV16/18，同時還可有效中和HPV 5/6/45/52/58(Gambhira R,Karanam B,et al.J.Virol.2007；81(24):13927–13931)，針對HPV16L2aa.17-36多肽的單抗RG-1亦具有交叉中和活性(Gambhira R,Karanam B,etal.J.Virol.2007；81(24):13927–13931)，因此，L2蛋白的與HPV16L2的aa.17-36多肽同源區(qū)又被稱為RG-1表位。