[發(fā)明專利]能破壞細(xì)胞復(fù)制的二氟代核苷類抗癌藥的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610142159.6
• 申請(qǐng)日: 2014-08-13
• 公開（公告）號(hào): CN105693795A
• 公開（公告）日: 2016-06-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 不公告發(fā)明人
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 陳欣
• 主分類號(hào): C07H19/073
• 分類號(hào): C07H19/073;C07H1/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)?zhí)?014103946439，申請(qǐng)日2014.08.13，名稱一種鹽酸吉西他濱 中間體的制備方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸吉西他濱中間體的制備方法。

背景技術(shù)

吉西他濱是一種破壞細(xì)胞復(fù)制的二氟代核苷類抗癌藥，主要作用于DNA合成期的 腫瘤細(xì)胞，即S期細(xì)胞，在一定條件下可以阻止G1期向S期的進(jìn)展，其化學(xué)名稱為2’-脫氧- 2’,2’-二氟代胞苷，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

迄今為止報(bào)道的鹽酸吉西他濱的合成方法有很多，大多數(shù)的合成路線經(jīng)過一個(gè)重要中 間體β-1-（2’-脫氧-2’,2’-二氟-3’，5’-二-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖基）-4-氨基嘧啶-2- 酮鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如式（I）它經(jīng)過脫保護(hù)和成鹽，以鹽酸鹽的形式為最終產(chǎn)品。

印度達(dá)布爾醫(yī)藥公司中國(guó)專利200580049120.X中公開了以取代胞嘧啶為原料與六甲 基二硅胺烷生成胞嘧啶保護(hù)基后在三甲基硅基三氟甲磺酸酯催化作用下與糖基對(duì)接生成 鹽酸吉西他濱中間體（I）的類似物。中國(guó)專利201210040408.2也采用了胞嘧啶為原料與六 甲基二硅胺烷生成胞嘧啶保護(hù)基后在三甲基硅基三氟甲磺酸酯催化作用下與糖基對(duì)接生 成鹽酸吉西他濱中間體（I）此工藝，并且三氟甲磺酸三甲基硅脂的用量與胞嘧啶等當(dāng)量，為 糖基化合物的三倍量。而且反應(yīng)后生成的副產(chǎn)物三氟甲磺酸是有機(jī)酸最強(qiáng)的酸，酸性超過 100%的硫酸，屬于超強(qiáng)酸。不僅操作起來(lái)存在一定的安全隱患，而且對(duì)設(shè)備存在嚴(yán)重的腐蝕 性。中國(guó)專利201110334019.6雖然使用了四氫吡喃環(huán)來(lái)保護(hù)吉西他濱中間體糖基上的兩個(gè) 羥基，但是糖基與胞嘧啶對(duì)接反應(yīng)時(shí)采用了對(duì)甲苯磺酸為催化劑，對(duì)甲苯磺酸殘留可導(dǎo)致 與后面醇類試劑反應(yīng)生成甲苯磺酸酯，對(duì)甲苯磺酸酯為基因毒性雜質(zhì)，對(duì)DNA有潛在的破壞 性，所以工藝中盡量避免使用此類物質(zhì)。

因此尋找一種安全性高、環(huán)境友好的工藝來(lái)制備鹽酸吉西他濱式（I）中間體具有 重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一條安全性高、環(huán)境友好的工藝來(lái)制備鹽酸吉西他濱式（I）中間 體。

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種式（I）化合物的制備方法，包括以下步驟：

a）以胞嘧啶為原料與六甲基二硅胺烷在硫酸銨的催化作用下回流反應(yīng)待溶液溶清后 蒸出過量六甲基二硅胺烷得胞嘧啶保護(hù)基，然后加入溶劑升溫至70-80℃得胞嘧啶硅醚保 護(hù)基的溶液；

b）2-脫氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶于溶劑中攪拌， 然后加入催化劑加熱至溶劑沸點(diǎn)以下10℃至5℃得2-脫氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3, 5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液；

還包括以下步驟c)

將a)中的硅醚保護(hù)基溶液滴入步驟b)的2-脫氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二 苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液，2-3小時(shí)滴加完畢，然后繼續(xù)保溫反應(yīng)2-2.5小時(shí)后降至40-50℃ 經(jīng)硅藻土抽濾，向?yàn)V液中滴加鹽酸后析出固體烘干得式（I）化合物。

反應(yīng)方程式如下：

所述步驟a）、步驟b)溶劑為異戊醇或正戊醇。

所述的式（I）化合物的制備方法，步驟b)中所述催化劑為磷鎢酸或磷鉬酸。

所述的式（I）化合物的制備方法，步驟a）的硅醚保護(hù)基溶液滴入步驟b)的2-脫氧- 2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液的滴加過程中保持步驟b）溶 液溫度在沸點(diǎn)至沸點(diǎn)以下5℃。

本發(fā)明中采用磷鎢酸或磷鉬酸替代毒性大的三氟甲磺酸三甲基硅脂或?qū)妆交? 酸，避免了三氟甲磺酸的生成，環(huán)境更加友好；而且固體酸（磷鎢酸或磷鉬酸）替代液態(tài)三氟 甲磺酸三甲基硅脂避免了在操作過程中由于液態(tài)酸遇空氣中水分而發(fā)生分解產(chǎn)生煙霧的 情形，在加料過程中更加方便。

采用低毒的異戊醇或正戊醇，使工藝更加綠色安全，胞嘧啶與糖基化合物對(duì)接屬 于SN2反應(yīng)，試驗(yàn)證明在高溫條件下滴加胞嘧啶保護(hù)基溶液到糖基化合物溶液中有利于中 間體（I）構(gòu)型的選擇。

本發(fā)明制備工藝具有如下優(yōu)點(diǎn)：