[發明專利]三乙?；?3-羥基苯基腺苷在制備治療動脈粥樣硬化藥物中的應用

在審

• 申請號: 201610141228.1
• 申請日: 2016-03-14
• 公開（公告）號: CN107334775A
• 公開（公告）日: 2017-11-10
• 發明（設計）人: 朱海波;王晶
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所;江蘇天士力帝益藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/7076
• 分類號: A61K31/7076;A61P9/10;A61P29/00
• 代理公司: 北京君尚知識產權代理事務所(普通合伙)11200
• 代理人: 余功勛

技術領域

本發明涉及三乙酰基-3-羥基苯基腺苷及含有其的藥物組合物在制備預防或/和治療高脂血癥所伴隨的單核細胞增多藥物中的應用，及在制備預防或/和治療動脈粥樣硬化藥物中的應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

無論是西方發達國家還是中國，由于飲食習慣和生活水平的變化，心血管疾病已成為人類健康與生命的頭號殺手。

動脈粥樣硬化是心腦血管疾病的主要病理基礎之一，在動脈粥樣硬化形成過程中，始終伴隨著加劇的的免疫應答和炎癥反應，淋巴細胞和脂質堆積在主動脈內膜。富含脂質的巨噬細胞—泡沫細胞，分泌炎癥介質MCP-1，IL-6等炎癥因子誘導單核細胞遷移入血管內皮，刺激平滑肌細胞遷移和增殖并參與斑塊的形成、發展、破裂和血栓形成。

單核細胞作為一種中間細胞持續的在骨髓中產生，在血液中循環并遷移入組織，然后進一步分化為巨噬細胞、樹突細胞等。高脂膳食喂養的apoE^-/-小鼠與chow飲食相比，其循環血中的單核細胞數目增長4倍,而炎癥表型Ly6C^hi單核細胞有14倍之多的增長,從而顯著增加動脈粥樣斑塊中巨噬細胞數量。在動脈粥樣硬化小鼠的研究中發現，由骨髓衍生的炎癥單核細胞是炎癥巨噬細胞的前體，是構成動脈斑塊的主要成分，并且大量的研究結果顯示在動脈粥樣硬化中單核/巨噬細胞均被活化。巨噬細胞不斷的吞噬ox-LDL進而發展為泡沫細胞，而泡沫細胞的形成是早期動脈粥樣硬化的重要標志。從而激活炎癥信號通路，加劇炎癥反應進程。因而炎癥單核細胞在動粥的的發生和發展過程中扮演著重要的角色。

三乙?；?3-羥基苯基腺苷(專利號ZL200980101131.6，公告號CN101874036B，公告日2012.01.25)是中國醫學科學院藥物研究所在蟲草素衍生物中篩選出具有顯著調血脂活性的新結構類型化合物，并且毒副作用小、藥代動力學良好等特征，目前處于臨床前研究階段。目前尚無該化合物在治療動脈粥樣 硬化炎癥單核細胞增多中應用的報道。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供如式(Ⅰ)所示的三乙?；?3-羥基苯基腺苷在制備預防或/和治療高脂血癥所伴隨的單核細胞增多藥物中的應用，及在制備預防或/和治療動脈粥樣硬化藥物中的應用。

為解決本發明的技術問題，本發明提供如下技術方案：

本發明技術方案的第一方面是提供了如式(Ⅰ)所示的三乙酰基-3-羥基苯基腺苷在制備預防或/和治療高脂血癥所伴隨的單核細胞增多藥物中的應用，

本發明技術方案的第二方面是提供了如式(Ⅰ)所示的三乙?；?3-羥基苯基腺苷在制備預防或/和治療動脈粥樣硬化藥物中的應用，

進一步的，所述的預防或/和治療動脈粥樣硬化是指預防或/和治療動脈粥樣硬化所伴隨的炎癥單核細胞增多。

其中，所述的三乙?；?3-羥基苯基腺苷治療動脈粥樣硬化是指能夠抑制炎癥單核細胞從骨髓前移入循環血的過程，改善動脈粥樣硬化誘導的循環血炎癥單核細胞的顯著增多，降低循環血Ly6C^hi炎癥單核細胞數量，降低血清MCP-1炎癥趨化因子的水平，減輕炎癥反應，從而發揮降低動脈斑塊的形成的作用。

本發明采用藥效學研究方法證實了三乙酰基-3-羥基苯基腺苷在治療動脈粥樣硬化單核細胞增多的顯著作用，使三乙酰基-3-羥基苯基腺苷在治療動脈粥樣硬化單核細胞增多方面的臨床應用具備科學依據。

本發明技術方案的第三方面是提供了一種藥物組合物在制備預防或/和治療高脂血癥所伴隨的單核細胞增多藥物中的應用，以及該藥物組合物在制備預防或/和治療動脈粥樣硬化藥物中的應用。其中，所述的預防或/和治療動脈粥樣硬化是指預防或/和治療動脈粥樣硬化所伴隨的炎癥單核細胞增多。所述的藥物組合物包含第一方面所述的三乙酰基-3-羥基苯基腺苷以及藥學上可接受的載體或附加劑。

該藥物組合物可根據本領域公知的方法制備?？赏ㄟ^將本發明化合物與一種或多種藥學上可接受的固體或液體賦形劑和/輔劑結合，制成適于人或動物使用的任何劑型。本發明化合物在其藥物組合物中的含量通常為0.1-95重量％。

本發明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔黏膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。