[發明專利]一種環磷腺苷晶型化合物

有效

• 申請號: 201610137144.0
• 申請日: 2016-03-11
• 公開（公告）號: CN105541946A
• 公開（公告）日: 2016-05-04
• 發明（設計）人: 閻虎林
• 申請（專利權）人: 閻虎林
• 主分類號: C07H19/213
• 分類號: C07H19/213;C07H1/00;A61K31/7076;A61P9/10;A61P29/00;A61P9/00;A61P25/00;A61P11/00;A61P1/16;A61P17/06
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及到一種環磷腺苷的晶型化合物及其制備方 法。

背景技術

環磷腺苷為蛋白激酶致活劑，系核苷酸的衍生物。它是在人體內廣泛存在的一種 具有生理活性的重要物質，由三磷酸腺苷環化酶催化下生成，能調節細胞的多功能活動。在 細胞內發揮激素調節生理機能和物質代謝作用，能改變細胞膜的功能，促使網織肌漿質內 的鈣離子進入肌纖維，從而增強心肌收縮，并可促進呼吸鏈氧化酶的活性，改善心肌缺氧， 緩解冠心病癥狀及改善心電圖。此外，對糖、脂肪代謝、核酸、蛋白質的合成調節等起著重要 作用。用于心絞痛、心肌炎和心源性休克。對改善風濕性心臟病的心悸、氣急、胸悶等癥狀有 一定的作用。對急性白血病結合化療可提高療效，亦可用于急性白血病的誘導緩解。此外， 對老年慢性支氣管炎、各種肝炎和銀屑病也有一定療效。

環磷腺苷化學名稱為：6-氨基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-4`，5`-環磷酸氫酯。 分子式：C₁₀H₁₂N₅O₆P，分子量：329.21，環磷腺苷為白色或類白色粉末，無臭，在水中微溶，在 乙醇或乙醚中幾乎不溶，其結構式為：

目前，環磷腺苷在臨床上有粉針劑和水針劑。環磷腺苷是一種微溶于水的藥物，因 此環磷腺苷粉針及水針在傳統的制備工藝中，需提高注射用水溫度和增加增溶劑來提高產 品的溶解度。環磷腺苷在高溫下容易被分解，同時使用增溶劑增加了產品的血管刺激性。在 臨床大劑量使用的情況，嚴重威脅到患者的生命健康。因此，解決環磷腺苷溶解度，提高產 品安全性和穩定性是目前首要技術難題。

CN201210501569.7提供了一種新的環磷腺苷晶體化合物，該化合物具有更好的溶 解性，大概在83～85mg/mL左右，溶解度改善程度有限，制劑的制備工藝在溶解環磷腺苷時 仍需經受較大挑戰。

CN201310300276.7提供了一種新的環磷腺苷結晶方法，采用該方法可以獲得顆粒 大小均勻、呈流沙狀、光澤度好、收率高、易抽濾的晶型，但是該專利沒有提到該方法制備的 晶型是否對環磷腺苷溶解度有所改善。

CN201310619163.3提供了一種新的環磷腺苷晶體化合物，采用該晶體化合物制備 的環磷腺苷葡胺注射液具有明顯的穩定性優勢，沒有公開該環磷腺苷晶體的溶解度。

CN201510134004.3提供了一種從發酵液中提取環磷酸腺苷的方法，采用該方法可 以獲得環磷腺苷結晶，但是未公開獲得晶體的物性。

鑒于環磷腺苷的臨床用量較大，由于其溶解性方面的缺陷而在臨床使用安全性還 有待進一步提高，因此研究開發更好的晶體化合物具有一定的市場需求。

發明內容

藥物多晶型現象是現在藥物研究中普遍存在的問題。藥物的多晶型現象會影響其 理化性質，進而可能影響到藥物的臨床療效。物質在結晶時由于受各種因素的影響，使分子 內或分子鍵合方式發生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構。 本發明人在對環磷腺苷進行了大量的研究后，通過改變結晶溶劑、結晶條件制得了一種不 同于現有技術的晶型結構的環磷腺苷新晶型化合物，并驚喜地發現該新的環磷腺苷晶型化 合物的水中溶解度明顯優于現有技術的環磷腺苷。

本發明的目的在于提供一種環磷腺苷晶型化合物，該晶型化合物是環磷腺苷的一 種新晶型結構，該晶型結構具有改善的溶解度。

同時，本發明的目的還在于提供所述的環磷腺苷晶型化合物的制備方法。

為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：

一種式(I)所示的環磷腺苷晶型化合物，其中，

所述的環磷腺苷晶型化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖 1所示。

更進一步地，該環磷腺苷晶型的X-射線粉末衍射譜圖數據如下：

一些實施方式中將本發明所述環磷腺苷晶型化合物可以與其他藥學上可接受的 輔料一起組成藥物組合物，所述藥物組合物的劑型為水針或凍干粉針。

一些實施方式中本發明所述環磷腺苷晶型化合物可以在制備治療心絞痛、心肌炎 和心源性休克藥物中應用。