[發明專利]一種阿德福韋酯的制備方法

有效

• 申請號: 201610136766.1
• 申請日: 2016-03-10
• 公開（公告）號: CN105646586B
• 公開（公告）日: 2017-12-19
• 發明（設計）人: 郭勇;石紅燕;彭浩然;李延君
• 申請（專利權）人: 北京悅康科創醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙)11130
• 代理人: 孟旭,王為

技術領域

本發明涉及一種藥物合成方法，特別涉及一種治療慢性乙型肝炎用藥9-〔2-〔〔〔雙(三甲基乙酰氧)甲基〕氧磷基〕甲氧基〕-乙基〕腺嘌呤的制備方法。

背景技術

阿德福韋酯(AdefovirDipivoxil，簡稱AD)其化學結構式為：

化學名稱為9-〔2-〔〔〔雙(三甲基乙酰氧)甲基〕氧磷基〕甲氧基〕-乙基〕腺嘌呤，它能有效地治療HIV感染的病人，其毒性較低，也可以用作慢性肝炎B(HBV)的初步治療或與其它抗HBV藥物結合用藥。

9-〔2-〔〔〔雙(三甲基乙酰氧)甲基〕氧磷基〕甲氧基〕-乙基〕腺嘌呤已獲中國SFDA批準用于治療慢性乙型肝炎，其適應證為肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。本藥尤其適合于需長期用藥或已發生拉米夫定耐藥者。

美國專利US4724233和US4808716，歐洲專利EP481214，J.Med.Chem(1994)37:1857-1864等多篇文獻公開了9-〔2-〔〔〔雙(三甲基乙酰氧)甲基〕氧磷基〕甲氧基〕-乙基〕腺嘌呤及其制備方法，其所制備的都為無定形形式，其物理性能不利于后續的的使用，且熔點不確定、流動性差和制備困難；部分溶劑毒性高，不利于環保；所得產物純度低和收率低，生產成本高。

針對以上背景技術不足，本發明提供安全環?？煽氐姆椒ê铣?-〔2-〔〔〔雙(三甲基乙酰氧)甲基〕氧磷基〕甲氧基〕-乙基〕腺嘌呤，所得產物熔點確定，晶型穩定，純度和收率高，生產成本大大降低。

發明內容

本發明提供一種阿德福韋酯的新方法，該方法得到的阿德福韋酯，其中的原料阿德福韋雜質、阿德福韋單酯雜質和阿德福韋N6雜質含量均低于現有技術，從而使本發明所得阿德福韋酯具有熔點確定，穩定性好，流動性好，毒性低等優點。

本發明的制備方法，步驟如下：

1)取阿德福韋，加入有機溶劑，加入特戊酸氯甲酯，酸吸附劑，相轉移催化劑，加熱反應，至反應完成，

2)加入乙酸乙酯溶解，過濾，用乙酸乙酯洗滌得到濾液；再用飽和食鹽水洗滌濾液，棄去水相，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，除去無水硫酸鈉，并用乙酸乙酯洗，濾液在40-50℃減壓濃縮至淡黃色粘稠狀液體，10-15℃攪拌下加入乙醚，有晶體析出后，過濾收集固體，乙醚洗滌，干燥得阿德福韋酯。

本發明的制備方法采用如下合成路線：

其中，所述相轉移催化劑選自：四正丁基溴化銨、四正乙基溴化銨、四正丙基溴化銨、四正乙基氯化銨、四正丙基氯化銨、四正丁基氯化銨、四正乙基碘化銨、四正丙基碘化銨、四正丁基碘化銨、四正乙基氫氧化銨、四正丙基氫氧化銨以及四正丁基氫氧化銨，所用相轉移催化劑為所述原料阿德福韋用量的0.1～1.5倍(摩爾比)。

在本發明反應中，反應溫度為20～100℃，反應時間為1～18h。

在本發明反應中，所述有機溶劑選自：N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺以及二甲基亞砜中的任何一種。

在本發明反應中，所述酸吸附劑選自：三乙胺和吡啶。

在本發明反應中，所述原料特戊酸氯甲酯用量為所述原料阿德福韋用量的1～8倍(摩爾比)。

優選的，本發明采用N-甲基吡咯烷酮為溶劑，四正丁基溴化銨為相轉移催化劑，以三乙胺為酸吸附劑，以阿德福韋和特戊酸氯甲酯為原料，制備得到阿德福韋酯。

本發明和現有技術的主要區別在于：

1.加相轉移催化劑。

2.控制反應溫度和時間。

3.控制原料特戊酸氯甲酯的投入量。

本發明的核心創新點和改進點在于：

1.加相轉移催化劑，增加原料阿德福韋的溶解度，原料基本上能反應完全。

2.控制反應溫度和時間，減少副反應雜質的發生。

3.控制原料特戊酸氯甲酯的投入量，既避免原料的浪費，又避免副反應雜質的產生。特別是用無水乙醚析晶，晶體優良，流動性好，穩定性高，收率高，純度高雜質少。

本發明和現有技術相比優點如下：

本發明得到的阿德福韋酯晶體與使用現有技術得到的阿德福韋酯晶體進行穩定性比較實驗，結果見下表：

通過以上指標可知，本發明技術方案優于現有技術。

具體實施方式

以下非限定的實施例詳細說明了本發明。

實施例1：

9-〔2-〔〔〔雙(三甲基乙酰氧)甲基〕氧磷基〕甲氧基〕-乙基〕腺嘌呤的的合成