[發明專利]制備黃體酮的方法

在審

• 申請號: 201610136574.0
• 申請日: 2016-03-11
• 公開（公告）號: CN105693803A
• 公開（公告）日: 2016-06-22
• 發明（設計）人: 艾榮華;戴靜
• 申請（專利權）人: 浙江仙琚制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 臺州市南方商標專利事務所(普通合伙) 33225
• 代理人: 郭建平

技術領域

本發明涉及一種化學品的制備方法，尤其涉及一種制備黃體酮的方法。

背景技術

黃體酮是一類非常重要的孕激素類藥，在體內對雌激素激發過的子宮內膜有顯著形態學影響，為維持妊娠所必需。主要用于先兆性流產、習慣性流產等閉經或閉經原因的反應性診斷等。黃體酮的結構式為：

現有技術中關于制備黃體酮的幾條路線：

1.目前黃體酮生產工藝中最被廣泛使用的工藝就是以雙烯醇酮醋酸酯為起始原料，經過氫化、水解、氧化三步反應制備，《全國原料藥工藝匯編》和專利（CN102911232A）等就報道了此工藝路線，其反應方程式如下：

這種傳統工藝路線的起始原料雙烯醇酮醋酸酯近年來價格不斷增高，導致此路線成本不斷上漲。此路線的沃氏氧化不但操作不便還存在安全隱患。

2.以各種甾醇為起始原料，經過多步反應對17位進行改造制備黃體酮，專利（JP2014076066）和（PCT2010079594）等就報道了此類合成路線。

此類工藝合成路線長，步驟多，導致其生產周期長。副產物多，收率低，限制其大規模的工業化生產。

3.以17α-羥基黃體酮為起始原料，經過消除和還原兩步反應制備，專利（CN103087136A）就報道了此工藝路線，其反應方程式如下：

此工藝的還原步驟選擇性差，中間體的兩個雙鍵都容易被催化氫化，導致其收率低，同時也限制其規模化生產運用。

發明內容

本發明的目的是為解決目前用于制備黃體酮的原料成本高，合成路線長，步驟多，生產周期長，副產物多，收率低，限制其大規模的工業化生產的技術問題。

為了解決上述技術問題，本發明提供一種制備黃體酮的方法，包括如下步驟：

（1）氰基化反應：在反應瓶中依次加入4-雄烯二酮（I）、碳酸鈉、水和甲醇，升溫至35℃～40℃，再加入丙酮氰醇試劑，于此溫度下反應4小時后，滴加水繼續反應5小時，降溫至15℃～20℃后反應20小時，TLC檢測無原料點時停止反應，加入濃鹽酸水溶液淬滅反應，加水水析，抽濾至干，真空烘箱烘干得到氰基化產物（Ⅱ），反應式為

；

（2）縮酮保護反應：在反應瓶中加入所述氰基化產物（Ⅱ）、醇試劑和催化劑，加入原甲酸三乙酯；加熱至一定溫度反應一定時間；TLC檢測無原料點時停止反應，降溫到20℃以下，加入三乙胺淬滅反應，倒入水中水析，抽濾至干，烘箱烘干得到縮酮保護產物（Ⅲ），反應式為

；

（3）消除反應：在反應瓶中加入所述縮酮保護物（Ⅲ）、吡啶和消除試劑，升溫至40℃，保溫反應2小時后，升溫至45℃反應5小時，TLC檢測無原料點時停止反應，降溫，倒入冰水中，過濾，干燥得到消除物（Ⅳ），反應式為

；

（4）氫化反應：在反應瓶中加入所述消除物（Ⅳ）、乙酸乙酯和催化劑，通入氫氣，升溫至40℃，保溫反應2小時，過濾除去催化劑，濾液濃縮，水析，過濾，干燥得到氫化物（Ⅴ），反應式為

；

（5）格氏水解反應：在反應瓶中加入所述氫化物（Ⅴ）、四氫呋喃和甲基試劑，升溫至回流，回流反應12小時，TLC檢測無原料點時停止反應，降溫至0℃，加水淬滅反應，再加入甲醇和鹽酸，40℃反應3小時，加入小蘇打調pH值至中性，濃縮，水析，過濾，干燥得到最終產物黃體酮粗品（Ⅵ），反應式為

。

進一步地，步驟（1）中所述4-雄烯二酮（I）、碳酸鈉、水和丙酮氰醇試劑的比例為1W:0.02W:0.2V:1.0V～1W：0.04W:0.4V:1.2V。

進一步地，步驟（1）中所述4-雄烯二酮（I）的反應濃度為0.3～0.8mol/L。

進一步地，步驟（2）中所述醇試劑為乙二醇、1,3-丙二醇和新戊二醇中的一種。

進一步地，步驟（2）中所述催化劑為對甲苯磺酸、三氟化硼乙醚和吡啶鹽酸鹽中的一種。

進一步地，步驟（3）中所述縮酮保護物（Ⅲ）與所述消除試劑的比例為1W:0.8W～1W:1.2W。

進一步地，步驟（3）中所述縮酮保護物(Ⅲ)的反應濃度為0.1～0.5mol/L。

進一步地，步驟（3）中所述消除試劑為三氯氧磷和五氯化磷中的一種。

進一步地，步驟（4）中所述消除物（Ⅳ）和所述催化劑的比例為1W:0.1W～1W:0.2W。