[發明專利]一種包載紫杉醇的TPGS-還原性白蛋白納米粒制劑及制備方法

在審

• 申請號: 201610135940.0
• 申請日: 2016-03-08
• 公開（公告）號: CN105616384A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發明（設計）人: 陳方城;劉建平;葛亮;朱家壁
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K31/337;A61K47/42;A61K47/34;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一種載藥制劑及制備方法，特別是涉及一種包載紫杉醇的蛋白-聚合物結合物制劑及制備方 法。

背景技術

癌癥是目前危害人類健康的主要疾病之一。據世界衛生組織統計，2005年到2015期間，已有8400萬 人死于癌癥。同時全球癌癥病例呈迅猛增長態勢，預計將由2012年的1400萬人，逐年遞增到2025年的 1900萬人。新增病例有近一半出現在亞洲，其中大部分在中國，中國每年新增癌癥患者307萬，死亡220 萬，分別占全球總量的21.9％和26.8％。因此，抗腫瘤藥物的市場近年來增長迅速，中國2008年到2013 年的復合增長率為20.4％，遠高于全球水平。

化療仍然是目前臨床用于癌癥治療的主要手段之一。而多藥耐藥現象也是化療過程中經常面臨解決的 問題。多藥耐藥由多種不同機制引導產生，使得藥物對腫瘤的治療不能達到令人滿意的效果。之前臨床上 多采用提高給藥劑量的方法克服這一問題，但一般化療藥物有極高的生物毒性，在殺傷腫瘤細胞同時，非 選擇性地殺傷正常組織細胞，造車嚴重的用藥副作用。因此如何規避腫瘤的多藥耐藥，靶向性的殺滅腫瘤 細胞組織成為研究的熱點。

近年來，納米給藥用于克服腫瘤多藥耐藥的研究屢見報道。相對于傳統的化療，該方法可降低化療藥 物使用劑量，通過被動靶向或外接靶頭的方式，將藥物輸送到腫瘤組織或細胞，達到抗多藥耐藥和降低毒 性的作用，提高化療藥物治療效果。

蛋白基納米給藥系統具有無毒無免疫原性、易于生產制備和在貯存和在體內保持穩定等優點，近年來 得到廣泛的關注。而白蛋白作為一種無毒易于修飾的生物可降解材料更是用于制備納米載體的優質選擇。 但是，在使用傳統的乳化法或反溶劑法制備白蛋白納米粒時，發現難以包載疏水性藥物，為解決這一問題， 研究者在蛋白表面修飾疏水基團或斷開蛋白二硫鍵裸露蛋白中的疏水片段來提高蛋白載體對疏水藥物的 親和力。

腫瘤細胞上過表達的P-gp蛋白等藥物外排泵是腫瘤多藥耐藥的主要原因之一。這些外排轉運器可將大 多數疏水性抗腫瘤藥物泵出腫瘤細胞，抑制其抗腫瘤活性。P-gp蛋白抑制劑也曾被研究用來解決該問題， 但小分子的抑制劑卻有著低效高毒，改變腫瘤藥物藥動學特征等諸多問題，并未得到廣發的使用。

TPGS是由維生素E和聚乙二醇1000合成的一種水溶性輔料。其安全性已被FDA證實。TPGS可作 為乳化劑、穩定劑、吸收促進劑或載體材料，用于藥物制劑。又有研究表明TPGS作為一種高效安全的P-gp 蛋白抑制劑可有效提高藥物對腫瘤的毒性，提高攝取，延長體內循環時間。而TPGS基納米給藥系統也已 被應用于抗腫瘤多藥耐藥。

本發明首次合成了兼具TPGS和蛋白優點的生物可降解載體材料，用于疏水性藥物紫杉醇的包載。該 設計的優勢是載體無毒可生物降解，還原性白蛋白提高對紫杉醇的包載效率，而接枝的TPGS可有效抑制 腫瘤多藥耐藥。載體與藥物協同達到抗腫瘤作用。

發明內容

本發明的目的在于提供一種包載紫杉醇的TPGS修飾還原性白蛋白納米粒制劑及制備方法，該納米粒 具有提高對紫杉醇的包載效率，有效抑制腫瘤多藥耐藥，載體與藥物協同達到抗腫瘤作用的特點。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

一種包載紫杉醇的TPGS-還原性白蛋白納米粒制劑，其特征在于，該制劑由紫杉醇、合成的TPGS-還 原性白蛋白以及注射用水等制成包載紫杉醇的納米給藥系統；其中所述TPGS-還原性白蛋白為0.5-5毫克/ 毫升，紫杉醇濃度為0.025-1毫克/毫升，紫杉醇和TPGS-還原性白蛋白質量比為1∶5-1∶20。

所述的包載紫杉醇的TPGS-還原性白蛋白納米粒制劑，其特征在于，其使用牛血清白蛋白作為載體合 成材料，分子量為67kDa。

所述的包載紫杉醇的TPGS-還原性白蛋白納米粒制劑，其特征在于，其使用TPGS修飾的還原性白蛋 白為載體，分子量在67-87kDa。

一種包載紫杉醇的TPGS-還原性白蛋白納米粒制劑，其特征在于，所述方法包括以下制備步驟：

(1)合成TPGS修飾的還原性白蛋白