[發明專利]一種洛索洛芬鈉及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201610135530.6
• 申請日: 2016-03-10
• 公開（公告）號: CN107176942B
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發明（設計）人: 涂喜峰;陳世劍;陳查林;馬杜
• 申請（專利權）人: 浙江九洲藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D317/72
• 分類號: C07D317/72;C07C41/01;C07C43/192;C07C51/09;C07C51/41;C07C59/86
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本發明涉及有機合成技術領域，具體為一種洛索洛芬鈉及其中間體的制備方法。本發明提供了一種具有下列式A結構的化合物：其中R¹，R²各自獨立的為甲基或乙基或可以環合成其中n為1或2。Y為X或其中X為Cl或Br，R³為甲基或乙基。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，具體為一種洛索洛芬鈉及其中間體的制備方法。

背景技術

洛索洛芬鈉屬于苯丙酸類非甾體消炎藥，由日本三共株式會社首先研制，其化學名稱為：2-[4-(2-氧代環戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸鈉，結構式如下：

中國藥物化學雜志20(1)25-28，2010以4-甲基苯乙酮為原料，經硼氫化鈉還原得到化合物I，化合物I不需要純化直接氯化得到化合物II，化合物II在相轉移催化劑存在下氰化得化合物III，化合物III在堿性條件下加熱水解、酸化后得到化合物IV。以過氧化苯甲酰作引發劑引發溴化反應，制備得到化合物V，化合物V與甲醇進行酯化反應得到化合物VI，VI在堿性條件下與2-乙氧羰基環戊酮縮合得到化合物VII，然后用質量分數為48％的HBr在乙酸中加熱水解脫羧得到洛索洛芬酸，進而制得洛索洛芬鈉，其合成路線如下：

中國新藥雜志2000年第9卷第11期765-767公開了類似的合成路線：

中國醫藥工業雜志1998，29(12)，531-533以苯甲烷與2-氯代丙酰氯反應制備得到化合物2，化合物2在TsOH催化下與新戊二醇反應得到化合物3，然后2-對甲苯基丙酸鋅作用下得到化合物4，化合物4與Br₂發生自由基反應得到化合物5，化合物5經酯化得到化合物6，再與2-乙氧羰基環戊酮反應，經酸化，成鹽得到洛索洛芬鈉，其合成路線如下：

以上傳統工藝均是以對溴代甲苯基丙酸或其酯與2-乙氧羰基環戊酮縮合得到的產物為關鍵中間體，然后經脫羧，成鹽得到洛索洛芬鈉；鑒于洛索洛芬鈉的良好藥物前景，有必要開發新的工藝路線，以克服現有技術中反應路線長、環境污染大、不利于工業化等缺點。

發明內容

為了克服現有技術中存在的問題，本發明采用如下技術方案。

首先，本發明提供了一種具有式A結構的化合物：

其中R¹，R²各自獨立的為甲基或乙基或可以環合成其中n為1或2。

Y為X或其中X為Cl或Br，R³為甲基或乙基。

優選的式A化合物選自具有下列結構的化合物：

進一步地，本發明提供了一種式10或式8化合物的制備方法：相應地，由式7或式6化合物經活化后與進行反應制備得到。

上述活化式7和式6化合物的試劑優選為Mg。

優選的，上述式10或式8化合物的制備方法，進一步地包括加入引發劑的步驟，所述引發劑選自I，1,2-二溴乙烷或者兩者的混合物。

所述反應優選的反應溶劑為四氫呋喃，乙醚等。

所述的式10或式8化合物的制備方法，活化式7或式6化合物時的反應溫度優選為1至45oC。

所述的式10或式8化合物的制備方法，經活化后與進行反應的溫度優選為-10至25oC，更為優選的反應為0-5oC。