[發明專利]一種4-五氟化硫苯酚類化合物及制備方法以及五氟化硫取代苯并吡喃類化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201610133812.2
• 申請日: 2016-03-09
• 公開（公告）號: CN105585547A
• 公開（公告）日: 2016-05-18
• 發明（設計）人: 張艷梅;約翰·J·泰勒;王貽燦;何創;關建通;林勇杰;米琦·托特雷拉
• 申請（專利權）人: 中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
• 主分類號: C07D311/58
• 分類號: C07D311/58;C07D405/06;C07C323/20;C07C319/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;侯瀟瀟

技術領域

本發明屬于藥物制備領域，涉及一種4-五氟化硫苯酚類化合物及制備方法 以及五氟化硫取代苯并吡喃類化合物的制備方法。

背景技術

炎癥是危害人類健康，影響人類生活質量的常見、多發疾病。最常見的為 關節炎類疾病，目前在全世界約有3.55億關節炎類患者。我國關節炎患者估計 約1億且每年在不斷增加。因此，抗炎止痛藥物的研發具有非常重要的意義。

傳統非甾體抗炎藥包括布洛芬、雙氯芬酸等，是治療關節炎類的主要藥物。 但此類藥物在發揮止痛抗炎作用的同時，也帶來了多種嚴重的消化道不良反應 及并發癥，如上腹不適、潰瘍、消化道出血、穿孔和腸梗阻等。

環氧化酶(COX)是非甾體抗炎藥的主要靶點，COX有兩種異構體，COX-1 和COX-2。雖然這兩種異構體在結構上有60％的同源性，但它們在組織細胞中 的分布不同，生物功能也不同。COX-1存在于正常組織中，催化合成PGE2和 PGI2，具有細胞穩定和細胞保護的作用，COX-2則是一種細胞因子誘導性的， 它只存在于受損傷的組織中。COX-2催化合成的前列素是致炎性的，具有致炎 致痛的作用。多數學者認為，傳統非甾體抗炎藥同時抑制COX-1和COX-2，對 COX-1的抑制導致了多種嚴重的消化道不良反應及并發癥。因此，尋找選擇性 抑制COX-2的抑制劑成為研發的主要方向。

昔布類非甾體抗炎藥如塞萊昔布(Celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、伐 地昔布(valdecoxib)正是這一類選擇性抑制COX-2的代表。它們能選擇性抑 制COX-2，而不作用于COX-1，在發揮抗炎作用的同時，最大程度減少腸道副 作用。但它們也存在不足，如羅非昔布被確定會導致心血管危險而遭到全球撤 回。塞萊考昔因對部分患者也會存在心血管風險而被要求慎重使用。

雖然昔布類藥物的心血管風險給COX-2抑制類非甾體抗炎藥帶來了影響， 但多數研究認為，對于COX-2抑制類藥物，其化學結構不同，其安全性也是完 全不同，有的COX-2抑制類藥物甚至對心血管還有潛在的保護作用。目前，全 球有大約幾億人在服用非甾體類抗炎藥，而COX-2抑制劑是其中的重要組成部 分。COX-2家族盡管出現了有嚴重不良反應的“壞小子”，但它們還是為緩解患 者的病情發揮了巨大的作用，而且目前還沒發現有更好的替代藥物。因此， COX-2抑制劑的研發仍然是抗炎止痛藥物的重要方向。

五氟化硫取代苯并吡喃類化合物，是從雙芳基雜環昔布類化合物分化而來， 具有與雙芳基雜環昔布類化合物相同的藥效和選擇性，即具有選擇性的抑制 COX-2酶的作用，其結構式如下

CN104860914A公開了以五氟化硫苯酚為原料，直接鄰位醛基化進而五氟 化硫取代苯并吡喃類化合物，或者經過多步合成，在鄰位上溴后，再鄰位醛基 化，進而合成五氟化硫取代苯并吡喃類化合物及其手性化合物，其公開了以下 幾種五氟化硫取代苯并吡喃類化合物的合成路線：

此類化合物合成難點在于，滿足合成條件并且可獲得的具有其他位取代基 的五氟化硫苯酚類化合物非常少，目前滿足合成條件并且可獲得的原料只有五 氟化硫苯酚，需要自己對五氟化硫苯酚進行構建，合成出新型多種取代基的五 氟化硫苯酚進而得到多種取代基的五氟化硫水楊醛，最后以此為基礎合成五氟 化硫取代苯并吡喃類化合物及其手性結構。

因此，在本領域中仍需要對五氟化硫取代苯并吡喃類化合物的合成方法進 行開發。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種4-五氟化硫苯酚類化合 物及制備方法以及五氟化硫取代苯并吡喃類化合物的制備方法。

為達此目的，本發明采用以下技術方案：

第一方面，本發明提供了一種4-五氟化硫苯酚類化合物，所述化合物具有 如下式II所示的結構：

其中，R₁選自氫、C₁～C₁₀烷基、C₆～C₁₅烷基芳基或C₃～C₈雜環基中的任 意一種。

第二方面，本發明提供了式II所示4-五氟化硫苯酚類化合物的制備方法， 所述制備方法為：化合物I與硼氫化鈉或格式試劑反應得到化合物II，反應式 如下：