[發明專利]一種軸向取代的酞菁硅配合物及其阿霉素偶聯物

有效

• 申請號: 201610133730.8
• 申請日: 2016-03-10
• 公開（公告）號: CN105669735B
• 公開（公告）日: 2018-01-12
• 發明（設計）人: 黃劍東;柯美榮;陳少芳
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: C07F7/02
• 分類號: C07F7/02;C07D487/22;C07K5/062;A61K31/704;A61K47/54;A61K47/64;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司35100
• 代理人: 蔡學俊

技術領域

本發明屬于藥物制備技術領域，具體涉及一種軸向取代的酞菁硅配合物及其阿霉素偶聯物，以及它們的制備方法與應用。

背景技術

光動力治療（或稱光動力療法），實質上是光敏劑（或稱光敏藥物）的光敏化反應在醫學領域的應用，其作用過程是先將光敏劑注入機體，等待一段時間使光敏劑在靶體中相對富集后，用特定波長的光照射靶體（對體腔內的目標可借助光纖等介入技術導入光源），使富集在靶體中的光敏劑在光激發下發生一系列光物理、光化學反應，產生活性氧，進而破壞靶體（例如癌細胞和癌組織），因此，光動力治療的關鍵在于光敏劑。至今，獲準在臨床上正式使用的光敏劑主要為血卟啉衍生物。在美國、加拿大、德國、日本等國，使用的是Photofrin（美國FDA于1995年正式批準Photofrin用于臨床治療癌癥），它是從母牛血液中提取并進行化學改性的血卟啉低聚物的混合物。雖然血卟啉衍生物顯示了一定的療效，但也暴露了其嚴重缺點：最大吸收波長（380-420nm）不在對人體組織透過率較佳的紅光區(650-800nm)，皮膚光毒性大，且混合物組成不穩定等，使其臨床應用受到限制。所以，開發新一代光動力藥物（光敏劑）是國際上的研究熱點。

由于具有最大吸收波長位于易透過人體組織的紅光區域、暗毒性低等特點，酞菁金屬配合物作為新型光敏劑的應用受到高度重視。但是，目前所報道的具有生物活性的酞菁配合物仍存在不足之處，如缺乏兩親性、穩定性差、合成路線復雜、生物選擇性不佳等等，需要進行進一步改善。另一方面，由于光敏劑和光動力治療潛在的巨大的經濟社會價值、極大的應用范圍以及治療病灶的細化，制備出更多具有比較優勢的酞菁配合物作為候選藥物是十分必要的。

同時，近年來的研究表明，將光動力療法與化學療法聯合使用，不僅能有效地降低化療藥的副作用，逆轉其多藥耐藥性，還能發揮光/化療雙重抗癌療效，具有顯著的臨床應用前景。但是，目前仍缺乏高效的聯用藥物，特別是具有靶向功能的聯用藥物。

發明內容

本發明的目的在于提供一種軸向取代的酞菁硅配合物及其制備方法與應用，并在此基礎上提供一種具有光/化療雙重效應的酞菁硅-阿霉素偶聯物。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種軸向末端羧基二取代的酞菁硅配合物，其結構如式（1）所示：

式（1）。

式（1）所述軸向取代的酞菁硅配合物的制備方法為：以2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁和戊二酸酐為反應物，以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，在N,N-二異丙基乙胺存在和氮氣保護下，室溫~35℃攪拌反應12~36小時，然后采用柱層析法分離獲得所述軸向末端羧基二取代硅酞菁；

其中，2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁與戊二酸酐的摩爾比為1:2.2~6.0；

N,N-二異丙基乙胺的用量為每mmol 2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁使用1.5~3mmol。

一種軸向末端二肽取代的酞菁硅配合物，其結構如式（2.1-2.2）所示：

式（2.1），或

式（2.2）。

式（2.1-2.2）所述軸向取代的酞菁硅配合物的制備方法包括以下步驟：

1）以軸向末端羧基取代硅酞菁和N-羥基琥珀酰亞胺為反應物，以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽存在和氮氣保護下，-5~5℃中攪拌反應1~2小時，然后于室溫~35℃繼續攪拌反應12~36小時，再采用柱層析法分離得到硅酞菁羧基活化物；

2）以步驟1）所得硅酞菁羧基活化物和甘氨酸-脯氨酸二肽為原料，以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，在N，N-二異丙基乙胺存在和氮氣保護下，室溫~35℃下攪拌反應2~6小時，然后采用柱層析法分離得到所述軸向末端二肽取代硅酞菁；

其中，步驟1）中軸向末端羧基取代硅酞菁與N-羥基琥珀酰亞胺的摩爾比為1:1.5~5，所述軸向末端羧基取代硅酞菁為軸向末端羧基二取代硅酞菁或軸向不對稱單羧基取代硅酞菁；

1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽的用量為每mmol軸向末端羧基取代硅酞菁使用1.5~4mmol；

步驟2）硅酞菁羧基活化物和甘氨酸-脯氨酸二肽的摩爾比為1:1~3.5；

N,N-二異丙基乙胺的用量為每mmol硅酞菁羧基活化物使用1.5~3mmol。