[發明專利]一種三萜類化合物的醫藥用途

有效

• 申請號: 201610131508.4
• 申請日: 2016-03-08
• 公開（公告）號: CN105687205B
• 公開（公告）日: 2019-04-30
• 發明（設計）人: 郭寶林;方偉;岑山;余利巖
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥用植物研究所;中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61K31/704;A61K45/06;A61P31/16;C07J63/00;C07H15/256
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 李琰

本發明提供一種結構式I所示的三萜類化合物、其立體異構體、外消旋體、溶劑化物、多晶型體，或結構式I所示的三萜類化合物、其立體異構體、外消旋體、溶劑化物、多晶型體的藥學上可以接受的鹽在制備抗流感病毒藥物中的用途，其中R₁～R₆如說明書中的定義。

技術領域

本發明屬于醫學和藥學技術領域，具體涉及一種五環三萜類化合物的新的醫藥用途。

背景技術

甲型流感病毒為常見流感病毒，對人類致病性高，不僅引起季節性流感，也曾多次引起世界性大流行，如1918年的西班牙大流感，1957年的亞洲流感，1968年的香港流感，以及2009年4月最初從墨西哥和美國爆發并在全球范圍內廣泛流行的甲型H1N1流感。由于甲型流感的高致病性和高死亡率，無論是季節性還是世界性流行，都會造成嚴重的經濟負擔和社會恐慌。

疫苗雖然是防止病毒傳染的最有效手段，但是由于甲型流感病毒容易變異且疫苗生產需要一定周期，導致流感疫苗的防治作用不盡如人意。藥物治療仍然是流感治療的主要手段，尤其是在感染初期盡早采用抗流感病毒藥物治療，對于患者尤其是老人、兒童、有心血管等基礎疾病的易感人群的預后有重要意義。

目前臨床上用于抗流感病毒的藥物有：(一)離子通道M2阻滯劑，如金剛烷胺(Amantadine)、金剛乙胺(Rimantadine)等，此類藥臨床應用時間較長久，耐藥毒株耐藥較多。(二)神經氨酸酶抑制劑，如：奧司他韋(Oseltamivir)、扎那米韋(Zanamivir)、帕拉米韋(Peramivir)等，是目前主流的抗流感病毒藥物。雖然報道較少，但是也出現了流感病毒對該類藥物耐藥的臨床報告。面對病毒的變異和耐藥，目前的抗流感病毒藥物遠未滿足臨床的需要。因此，尋找新的有效的安全性好的抗流感病毒藥物。

柴胡皂苷a(Saikosaponin A，SSa)、柴胡皂苷c(SSc)和柴胡皂苷d(SSd)等是從柴胡屬植物的地下部分分離出的主要活性成分，它們都是具有環氧醚鍵的五環三萜類化合物，其中柴胡皂苷a和柴胡皂苷d互為異構體。Jianxin Chen等報道柴胡皂苷a體外和體內都具有抗甲型流感病毒的作用：其中，柴胡皂苷a抑制H1N1PR8、H9N2和H5N1流感病毒株在A549細胞中復制的IC₅₀分別為1.98，2.21和2.07μM(Jianxin Chen，Mubing Duan，etal.Saikosaponin a inhibits influenza A virus replication and lungimmunopathology[J]，Oncotarget，2015,6(40)：42541-42556)。但是該篇文獻中也同時披露柴胡皂苷a體外48小時7.6μM濃度下即對A549細胞表現出細胞毒性；而柴胡皂苷a的異構體柴胡皂苷d的細胞毒作用濃度更低。因此，上述研究表明，以柴胡皂苷a、d為代表的這類成分安全劑量窗口窄，不是理想的新藥開發候選化合物。

發明內容

針對現有技術存在的上述問題，本發明的目的在于提供一種三萜類化合物抗流感病毒的醫藥新用途。相較柴胡皂苷a，該類皂苷化合物細胞毒性小或甚至沒有細胞毒性，安全窗口大，更適合作為抗流感藥物開發的候選化合物。

為了實現上述發明目的，本發明采用了如下的技術方案：

一種結構式I所示的三萜類化合物、其立體異構體、外消旋體、溶劑化物、多晶型體，或結構式I所示的三萜類化合物、其立體異構體、外消旋體、溶劑化物、多晶型體的藥學上可以接受的鹽在制備抗流感病毒藥物中的用途，