[發明專利]全反式維甲酸的制藥用途

在審

• 申請號: 201610131206.7
• 申請日: 2016-03-08
• 公開（公告）號: CN105748454A
• 公開（公告）日: 2016-07-13
• 發明（設計）人: 李亮助;朱建偉
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: A61K31/203
• 分類號: A61K31/203;A61P37/02
• 代理公司: 上海光華專利事務所 31219
• 代理人: 郭婧婧;許亦琳

技術領域

本發明屬于生物技術領域，具體涉及全反式維甲酸的制藥用途。

背景技術

全反式維甲酸(all-trans-Retinoicacid，ATRA)又名維A酸，其他名如維甲酸、維A甲酸等，化學名稱為(13E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酸，分子式為C₂₀H₂₈O₂，主要是維生素A酸的衍生物，為維生素A在體內的中間代謝產物，是維持生長發育不可缺少的物質。其具有很強的誘導細胞分化及免疫調節作用，是目前國內治療急性早幼粒細胞白血病(acutepromyelocyticleukemia，APL)、骨髓異常增生等血液惡性疾病的臨床首選藥物，同時在皮膚病、實體腫瘤及血管相關疾病等臨床其他領域也有較好的應用。近年來大量研究表明ATRA能抑制部分致癌基因的活性，誘導腫瘤細胞分化和凋亡，增加癌細胞對化療藥物的敏感性，促進上皮細胞分化與生長,維持上皮組織的正常角化過程，減少皮脂的分泌，具有療效高、不良反應小等一系列優點。它已成為各種皮膚病、部分惡性血液病、某些腫瘤及血管相關疾病治療的重要藥物之一。此外，ATRA還在脊椎動物生長、發育和細胞分化尤其是胚胎發育過程中有重要作用，能夠調控干細胞分化，調節脊椎動物胚胎發生過程中多方面的形態形成。

ATRA同樣具有調節免疫細胞分化的功能，一些已經報道的體內和體外實驗表明ATRA能夠上調免疫細胞粘膜歸巢受體(homingreceptor)如CCR9及α4β7的表達，促使免疫細胞遷移到粘膜部位從而獲得或增強粘膜局部針對特定病原體的免疫反應。這些研究工作證明了ATRA可以誘導出效應記憶T細胞(effectmemoryTcells,T_EM)和中心記憶T細胞(centralmemoryTcells,T_CM)。

T_EM和T_CM是長期以來人們所知道的兩類在體內循環的記憶性T細胞。這兩類細胞可以從它們不同的體內定位來加以區分：T_CM會歸巢至二級淋巴器官中長期存活，再次遇到相應病原體時表現出很強的增殖活性，分化成為能分泌各種淋巴因子和穿孔素發揮殺傷活性的效應T細胞，；而T_EM可以在脾、血液和外周非淋巴組織中循環，再次遇到相應病原體時能迅速分化為效應T細胞發揮殺傷活性。最近越來越多的研究證據表明存在第三類記憶性T細胞亞群，這類亞群的T細胞高表達整合素αE(CD103)可以和局部組織中的相應受體結合而長期存在于局部非淋巴組織中(如皮膚、生殖道、腸道、肺、腦等)，不會回到血液或淋巴循環，因此被稱之為組織記憶T細胞(tissueresidentmemoryTcells，T_RM)。由于T_RM所存在的組織往往是機體的屏障，T_RM本身又能夠一直處于一種類似活化的狀態(高表達CD69、CD25等活化標記)，因此T_RM在面對外界病原體感染入侵時起到了第一線的防御作用，能夠在第一時間被動員起來，發揮免疫殺傷活性。最近不少研究證明在皮膚、肺和陰道等組織中的T_RM能迅速有效的控制住這些組織中發生的局部感染，而僅僅依靠T_EM和T_CM不能夠產生足夠有效的保護作用。因此研究如何誘導有效的局部組織記憶細胞T_RM是目前疫苗和免疫策略研究中非常重要的課題方向。

目前用于誘導T_RM的方法和藥物都不十分成熟，耶魯大學Iwasaki等人提出的“prime-pull”策略是該研究方向上的一個重要的進展。該團隊通過皮下途徑對小鼠進行初免，一周之后直接在小鼠陰道粘膜施加趨化因子CXCL9和CXCL10(CXCR3的配體)，直接把表達CXCR3的活化效應T細胞“拉”到生殖道粘膜。通過這種策略他們在生殖道粘膜建立起了具有保護作用的T細胞群落。在該策略中CXCL9和CXCL10所發揮的作用主要是吸引效應T細胞遷移到粘膜組織，而是否能夠分化為T_RM則依賴于效應T細胞和局部粘膜組織微環境之間的相互作用，其中的作用機制還未嘗可知。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術中的缺陷，提供全反式維甲酸的新用途。

本發明的第一方面提供了全反式維甲酸在制備能夠誘導形成組織記憶T細胞的藥物中的用途。

優選地，所述用途，具體是指：全反式維甲酸在制備能夠誘導效應T細胞分化形成組織記憶T細胞的藥物中的用途。