[發明專利]一種四氫呋喃?2?甲酸工業化消旋工藝

有效

• 申請號: 201610127739.8
• 申請日: 2016-03-08
• 公開（公告）號: CN105669609B
• 公開（公告）日: 2018-01-09
• 發明（設計）人: 袁偉成;邢志奎;徐小英;牟行彥;李宗林;歐仁樹;葛真真;陳誠;張小祥;季紅清
• 申請（專利權）人: 中國科學院成都有機化學有限公司;成都麗凱手性技術有限公司
• 主分類號: C07D307/24
• 分類號: C07D307/24;C07B55/00
• 代理公司: 綿陽市博圖知識產權代理事務所(普通合伙)51235
• 代理人: 陳永曄

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，特別涉及一種四氫呋喃-2-甲酸工業化消旋工藝。

背景技術

四氫呋喃-2-甲酸是一種重要的化學中間體，廣泛應用于醫藥、化工等多個領域。手性四氫呋喃-2-甲酸的衍生物在包括利尿劑、治療前列腺肥大藥物阿夫唑嗪、抗高血壓藥物特拉唑嗪、抗生素藥呋羅培南等藥物的合成中取得了廣泛地應用，同時也是不對稱反應中的重要配體合成子，也是合成高光學純度的乙?；臍溥秽闹虚g體。目前高光學純度的四氫呋喃-2-甲酸主要是利用四氫糠酸消旋體通過拆分獲得的，拆分后的另一構型四氫呋喃-2-甲酸不能循環利用,物料浪費，增加了生產成本的同時，也帶來了處理及環保的壓力。胡昱等（化學世界，2009, 50, 160-162）報道了一種強堿、高溫消旋光學純四氫呋喃-2-甲酸的方法，但是該方法中使用的堿大大過量（100:1）才能達到完全消旋化，該方法如果降低用堿量，則且需要用到高沸點的有機溶劑，反應條件苛刻，不利于工業化。因而，尋求一種低成本、操作簡便、適宜工業生產的四氫呋喃-2-甲酸工業化消旋工藝備受關注。

發明內容

本發明的發明目的在于：提供一種新的四氫呋喃-2-甲酸工業化消旋工藝，以解決上述問題。

本發明采用的技術方案是這樣的：一種四氫呋喃-2-甲酸工業化消旋工藝，其特征在于，包括以下步驟：以四氫呋喃-2-甲酸（Ⅱ）為原料，在無機堿和溶劑存在下，在100～200℃的溫度下反應0.1～20h，經消旋化得到消旋的四氫呋喃甲酸，其中，所述四氫呋喃-2-甲酸（Ⅱ）為R-構型為主或者S-構型為主，或者為四氫糠酸消旋體拆分后的母液，所述四氫呋喃-2-甲酸（Ⅱ）的光學純度為0～100% ee，所述無機堿與四氫呋喃-2-甲酸（Ⅱ）的摩爾比為（0.5-2）：1，所述溶劑為低沸點醇或水或低沸點醇與水的混合物。

作為優選的技術方案，所述無機堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，氫氧化鎂中的一種。

作為優選的技術方案，所述無機堿與四氫呋喃-2-甲酸（Ⅱ）的摩爾比為(0.5-1.5):1，堿的使用原則保證消旋的情況下盡量的少，以免后續處理會消耗更多的酸，不經濟，也不環保。

作為優選的技術方案，所述溶劑為水。使用水綠色、環保、反應條件溫和而且可以得到最佳反應效果。

作為優選的技術方案，所述溫度為160-180℃。

作為優選的技術方案，反應在密閉容器中進行。

作為進一步優選的技術方案，所述密閉容器為耐高壓釜。

作為更進一步優選的技術方案，所述耐高壓釜的耐壓范圍為0～100Mpa。

綜上所述，由于采用了上述技術方案，本發明的有益效果是：本發明四氫呋喃-2-甲酸工業化消旋工藝，用堿量大幅減小且不需要高沸點溶劑，反應條件溫和，經過了實際工業化生產驗證，操作安全可靠，產品性狀穩定，純度可達99%以上，光學純度可達0.5%以下，收率達90%以上，工藝重現性好，消旋效果好，是一種可靠的四氫呋喃-2-甲酸工業化消旋工藝。

具體實施方式

下面對本發明作詳細的說明。

為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明，并不用于限定本發明。

實施例1

一種S-四氫呋喃-2-甲酸的工業化消旋工藝，包括以下步驟：

向高壓反應釜中抽入S-四氫呋喃-2-甲酸200 Kg、水100 Kg、30% 氫氧化鈉340Kg，油浴加熱，160～165℃保溫攪拌，釜內壓力不斷升高至0.5～0.6 Mpa，取樣監測e.e.值，約5小時消旋完全，然后降至室溫，用濃鹽酸調pH=1～2，用200 Kg二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷層，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得四氫呋喃-2-甲酸消旋體：184 Kg。收率：92%，光學純度：0.2%。

實施例2

一種R-四氫呋喃-2-甲酸的工業化消旋工藝，包括以下步驟：

向高壓反應釜中抽入R-四氫呋喃-2-甲酸200 Kg、乙醇 100 Kg、30% 碳酸鈉溶液318 Kg，油浴加熱，120～135℃保溫攪拌，釜內壓力不斷升高至0.5～0.6 Mpa，取樣監測e.e.值，約5小時消旋完全，然后降至室溫，用濃鹽酸調pH=1～2，用200 Kg二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷層，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得四氫呋喃-2-甲酸消旋體：181 Kg。收率：90.5%，光學純度：0.3%。

實施例3