[發(fā)明專利]超臨界抗溶劑法制備尼美舒利-左旋聚乳酸(Nim-PLLA)復(fù)合微球的工藝研究在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201610127659.2 | 申請日： | 2016-03-04 |
| 公開（公告）號： | CN105687141A | 公開（公告）日： | 2016-06-22 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 王志祥;印東航;黃德春;繆虹剛;劉尚德;王為彥;程月 | 申請（專利權(quán)）人： | 中國藥科大學 |
| 主分類號： | A61K9/16 | 分類號： | A61K9/16;A61K31/18;A61K47/34;A61P29/00 |
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| 地址： | 211198 江蘇省南京*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 臨界 溶劑 法制 備尼美舒利 左旋聚 乳酸 nim plla 復(fù)合 工藝 研究 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種制備尼美舒利-左旋聚乳酸緩釋微球的方法，具體來說是應(yīng)用超 臨界流體技術(shù)制備尼美舒利-左旋聚乳酸緩釋微球的方法。
背景技術(shù)
尼美舒利是一種非甾體抗炎藥。尼美舒利主要用于解熱鎮(zhèn)痛、抗炎，治療風濕痛、 頭痛、外傷痛，癌癥疼痛等，而且因消化道副作用較小而被臨床廣泛接受。尼美舒利對于食 管癌、結(jié)腸癌和肝癌等多種腫瘤細胞的抗增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用。被認為是一個起效快、療 效好、安全性高，具有良好發(fā)展前景的非甾體抗炎藥。尼美舒利與布洛芬、對乙酰氨基酚相 比解熱鎮(zhèn)痛作用起效更快。但該藥對中樞神經(jīng)和肝臟造成損傷的案例時常出現(xiàn)；近年來，國 外已出現(xiàn)多起與應(yīng)用尼美舒利有關(guān)的重度肝臟損害的病例報告。為降低尼美舒利藥物毒副 作用，將尼美舒利制備成緩釋微球，使藥物的緩慢釋放，延長吸收和分布及作用的時間，減 少血藥濃度忽高忽低帶來的副作用。其次，藥物載體的加入，能夠增加難溶藥物的溶解度， 提高藥物生物利用度。聚乳酸(PLLA)是一種具有優(yōu)良的生物相容性及生物可降解性的聚合 物。PLLA在體內(nèi)代謝最終產(chǎn)物是CO2和H2O，中間產(chǎn)物乳酸也是體內(nèi)正常糖代謝的產(chǎn)物，不會 在重要器官聚集。它不僅可以實現(xiàn)藥物靶向傳輸，還可提高藥物的生物利用度，調(diào)節(jié)釋藥速 度等從而滿足多種實際需要，因此成為近年來新劑型研究的熱點。
微膠囊制備藥物的方法有乳化-溶劑揮發(fā)法，噴霧干燥法，球磨研磨法等。這些傳 統(tǒng)方法存在著諸多難以解決的問題，比如包封率低，產(chǎn)物粒徑大且分布較寬等等。這些問題 導(dǎo)致了產(chǎn)物的分離和純化困難，以及產(chǎn)物的生物利用度低等缺點。隨著實際生產(chǎn)要求的提 高，有待研發(fā)新的工藝改善藥物載體純度、微粒粒徑及粒度分布等問題。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種制備尼美舒利-左旋聚乳酸藥物緩釋微球的方法，具體 是采用壓縮抗溶劑沉淀法(PCA)法來制備尼美舒利-左旋聚乳酸藥物緩釋微球延長藥物作 用時間。從而減少藥物毒副作用。其次制備得到的藥物緩釋微球的溶解度也得到了大大的 提升。
本發(fā)明具體步驟如下；
(1)反應(yīng)釜的預(yù)處理
通過低溫恒溫槽將CO2通入反應(yīng)釜中，并達到預(yù)定的溫度和壓力；
(2)制備溶有藥物的聚合物溶液
將聚合物和藥物溶入溶劑中，得到溶有藥物的聚合物溶液并超聲震蕩5min，形成 充分溶解均勻的聚合物溶液；聚合物溶液的濃度為5～60mg/mL，藥物濃度為1～10mg/mL；
(3)將步驟(2)中得到的溶有藥物的聚合物溶液通過高效液相泵，用噴嘴噴入步驟 (1)的反應(yīng)釜中，進樣速度為0.5-3mL/min，在進樣過程中溶劑發(fā)生膨脹，溶解能力降低被 CO2帶走，從而使有機溶劑中原有溶質(zhì)過飽和形成粉末狀沉淀。
(4)進樣完畢后，繼續(xù)通入CO2帶走殘留的溶劑，保持壓力溫度不變，通入CO2洗滌殘 留溶劑的時間為30～120分鐘；
(5)減壓放空，得到產(chǎn)物。
本發(fā)明在制備過程中二氧化碳處于超臨界狀態(tài)。為使二氧化碳處于超臨界狀態(tài)， 制備時溫度為32-50℃，壓力為7-18MPa。制備出的藥物復(fù)合微球形貌均一，粒徑分布均勻， 藥物載藥量較高。
本發(fā)明中，所述有機溶劑要求其沸點較低，且在120℃以下無熱分解現(xiàn)象，例如二 氯甲烷，二甲基亞砜，氯仿。
本發(fā)明工藝簡單且操作方便，無環(huán)境污染，產(chǎn)品收率高。
本發(fā)明溶有藥物的聚合物溶液進樣流速在0.5～3mL/min，CO2流量為2～5L/min。
本發(fā)明方法制備得到的尼美舒利-左旋聚乳酸粒徑在1～10μm。
通過本發(fā)明PCA法制得的尼美舒利-左旋聚乳酸復(fù)合微球緩釋性能良好。通過溶出 度測試，微球在PBS中釋放，第1d累計釋藥31.12％，第5天累計釋放82.61％，呈現(xiàn)緩慢釋放 性能，尼美舒利累計釋放率也明顯高于尼美舒利原料藥。
附圖說明
圖1是PCA過程的裝置示意圖；
1-CO2泵，
2-CO2儲罐，
3-低溫恒溫槽，
4-CO2預(yù)膨脹儲罐，
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