[發明專利]一種靶向CD47的免疫檢查點抑制劑藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201610125467.8
• 申請日: 2016-03-04
• 公開（公告）號: CN107149682B
• 公開（公告）日: 2022-01-04
• 發明（設計）人: 鞠佃文;章旭耀;范佳君;李玉彬;王紹飛;王子玉;宋平;欒靜韻;王一辰;陳其成
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K38/17;A61K31/4706;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬生物技術領域，涉及一種靶向CD47的免疫檢查點抑制劑藥物組合物的制備及其用途。本發明由靶向CD47的免疫檢查點抑制劑與細胞自噬抑制劑組成組合藥物或者藥物復方制劑。所述的細胞自噬抑制劑能增強靶向CD47的藥物對于腫瘤細胞的殺傷效果，從而增強該類藥物的抗腫瘤療效；所述的細胞自噬抑制劑與靶向CD47的藥物組合復方制劑，能增強藥物的靶向效果、以及對于CD47位點的封閉效果及抗腫瘤效果，同時保證原靶向CD47免疫檢查點抑制劑的穩定性和靶向性。所述制劑可用于各類腫瘤的診斷、檢測和治療。該制劑的制備工藝簡單、適應性廣，可用于大規模生產。

技術領域

本發明屬生物技術領域，涉及一種新型靶向CD47的免疫檢查點抑制劑藥物組合物及其制備方法和用途，尤其是一種靶向CD47的免疫檢查點抑制劑與一種或多種細胞自噬抑制劑組合形成的新型復方藥物或藥物組合物及其制備方法和用途。

背景技術

現有技術公開了CD47(又稱為整合素相關蛋白，integrin associated proteinIAP)，是一種在腫瘤細胞表面高表達的細胞跨膜蛋白，其包括五個跨膜結構域和一個Ig樣結構域；在機體免疫細胞中，CD47的配體主要為信號調節蛋白α(SIRPα，又稱MyD-1)；CD47通過與其配體的結合調節細胞的遷移，吞噬活性及免疫穩態；在機體免疫系統中，CD47扮演一類“別吃我”信號，能通過Ig樣結構域與SIRPα的NH₂末端結構域結合可產生抑制巨噬細胞吞噬的信號，進而對機體固有免疫系統產生抑制作用。目前對靶向CD47的藥物研究較多的是阻斷CD47與其配體的結合，從而去除掉CD47與其配體的結合對固有免疫系統產生的抑制作用。已有的藥物有抗CD47單克隆抗體、SIRPα蛋白、SIRPα/MyD-1/CD172-Fc融合蛋白等。

CD47作為一個“別吃我”信號，使得腫瘤細胞能夠逃避機體免疫系統對其的吞噬。靶向CD47的SIRPα-Fc融合蛋白能夠長時間阻斷CD47與其配體的結合，有關對不同人白血病細胞裸鼠移植瘤模型的研究發現，靶向CD47的單抗通過阻斷CD47-SIRPα的結合，激活機體對移植的白血病細胞的清除(Chao MP,Alizadeh AA,Tang C,Myklebust JH,Varghese B,et al.Cell 2010 142:699-713)。Weissman組用血液來源的和非血液來源的癌細胞的研究顯示，在腫瘤干細胞中CD47的表達更高一些，并進一步指出CD47的高表達是腫瘤患者一個不良預后因素。由于CD47在腫瘤細胞表面的過表達，抑制了巨噬細胞對腫瘤細胞的清除，從而提高了腫瘤細胞在體內的存活率。Van組在同源的SIRPα突變型鼠移植瘤模型研究發現SIRPα信號本身并不影響腫瘤的轉移和生長，但CD47-SIRPα結合后卻嚴重削弱了單抗的治療藥效(Zhao XW,Van Beek EM,Schornagel K,Van der Maaden H,Van Houdt M,etal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2011 108:18342–47)；這些結果為靶向CD47-SIRPα治療惡性腫瘤或者增強單抗的藥效提供了理論基礎。

有研究發現CD47能夠提高向腫瘤微環境中遞藥的效率，特別是，Rodriguez組把重組CD47蛋白結合到納米粒上，在體內提高了納米粒在循環中的半衰期和細胞毒性藥物向腫瘤中的遞藥效率；結合納米粒的CD47通過FcγR抑制機體對納米粒的清除，這與前文中提到的CD47-SIRPα結合削弱了抗體介導的腫瘤治療作用一致(Rodriguez PL,Harada T,Christian DA,Pantano DA,Tsai RK,Discher DE.Science 2013 339:971–75)；另有研究用紅血細胞膜包裹納米粒后，發現這種可以抑制機體對納米粒的吞噬作用，并且這一抑制作用是CD47依賴的(Hu C-MJ,Fang RH,Luk BT,Chen KN,Carpenter C,et al.Nanoscale2013 5:2664–68)；這些結果表明靶向CD47可能成為提高遞藥效率的有效手段。