[發明專利]一種制備β-氨曲南無菌粉的生產方法

在審

• 申請號: 201610122937.5
• 申請日: 2016-03-04
• 公開（公告）號: CN105646475A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發明（設計）人: 劉玉梅;謝志軍
• 申請（專利權）人: 中山福運生物科技有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 馮劍明

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種制備β-氨曲南無菌粉的生產方法。

背景技術

氨曲南是臨床上第一個人工合成的單環內酰胺抗生素，由美國的Bristol-Myers Squibb公司開發研制，1986年在巴基斯坦，1988年在印度尼西亞以商品名Azactam上 市。1987年在日本上市，同時在德國、西班牙、法國等上市。2002年原料進口中國，制劑由 施貴寶公司于1997年在我國境內生產上市。氨曲南對大多數需氧革蘭陰性菌具有高度的 抗菌活性，包括大腸桿菌、克雷伯氏菌屬的肺炎桿菌和奧克西托菌、產氣桿菌、陰溝桿菌、變 形桿菌屬、沙雷菌屬、枸櫞酸菌屬、志賀菌屬等腸桿菌科細菌，以及流感桿菌、淋球菌、腦膜 炎雙球菌等。臨床中適用于治療敏感需氧革蘭陰性菌所致的各種感染，如：尿路感染、下呼 吸道感染、敗血癥、腹腔內感染、婦科感染、術后傷口及燒傷、潰瘍等皮膚軟組織感染等。其 化學名稱為：[2S-[2α，3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺 基-3-氮雜環丁烷基)氨基]-2-氧代亞乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，分子式為： C₁₃H₁₇N₅O₈S₂。

其藥理作用是：氨曲南對大多數需氧革蘭陰性菌具有高度的抗菌活性，如：埃希氏 大腸桿菌、雷克白菌屬的肺炎桿菌和奧可西托克菌、奇異變形桿菌、包括費氏枸櫞酸桿菌的 枸櫞酸桿菌屬、包括陰溝腸桿菌的腸桿菌屬、嗜血流感桿菌(包括耐氨芐西林和其他產青 霉素酶菌株)、銅綠假單胞菌和包括粘質沙雷菌的沙雷菌屬。體外試驗表明：氨曲南對嗜水 氣單胞菌、摩氏摩根菌、淋病奈瑟球菌(包括產青霉素酶菌株)、多殺巴斯得菌、普通變形桿 菌、斯氏普羅威登斯菌、雷氏普羅威登斯菌等也具有良好的抗菌作用。氨曲南通過與敏感需 氧革蘭陰性菌細胞膜上青霉素結合蛋白3(PBP3)高度親合而抑制細胞壁的合成。與大多數 β-內酰胺類抗生素不同的是它不誘導細菌產生β-內酰胺酶，同時對細菌產生的大多數β-內 酰胺酶高度穩定。

氨曲南具有多種晶體結構形式，分為α，β，γ，δ型，其中α型在水中的溶解度較大， 但容易吸濕，且流動性較差，存儲穩定性差，因此不能用來做制劑，β型不容易吸濕，且流動 性好，其固態穩定性更好，故藥用的氨曲南一般為β型。

中國專利CN201110410946.1公開了一種氨曲南化合物的合成方法，將氨曲南粗 品，攪拌溶解；加入活性炭，脫碳過濾；升溫至50-55℃后，降至室溫養晶，過濾，用無水甲醇 洗滌，干燥，得到β晶型氨曲南化合物，收率在70%~82%之間。

中國專利CN201310166872.0中公開了一種氨曲南化合物、其制備方法及其藥物組 合物，氨曲南原料藥完全溶解于二甲亞砜/丙酮的混合溶劑中，用三乙胺或乙酸調節藥液 pH值至4.0-5.0，再加入乙醇并攪拌，產生白色沉淀，過濾，洗滌，減壓干燥，即得β晶型的白 色微晶氨曲南粉末，純度為99.0%以上，但收率較低，在75%以下。

中國專利申請CN200610161071.5中介紹了一種無水β晶型氨曲南的生產方法，包 括在-10℃~25℃的溫度下，將α晶型氨曲南溶于無水乙醇和丙酮的混合液，經過無菌過濾 后，再將溶液加熱至30-55℃或劇烈攪拌，以形成無水β型氨曲南結晶，純度為98%~99%左右， 收率為80%左右。

中國專利申請CN200680015648.X中介紹了一種一鍋制備氨曲南的簡化方法，所 述方法使用氮雜環丁烷和TAEM作為起始原料，無需中間分離叔丁基氨曲南。該方法雖然步 驟進一步簡化，但由于產品與副產物分離不徹底，因此導致所制備的產品氨曲南的含量不 高，收率僅為50%。

綜上所述，對于氨曲南這種藥物，現有技術的研究主要集中在如何將不穩定的α晶 型氨曲南轉化為穩定的β晶型氨曲南的同時克服普遍存在著氨曲南的純度不高，收率低以 及溶劑無法回收從而造成對環境的危害的缺陷。本發明研究人員通過長期的研究，以期獲 得一種合成高純度和高收率β-氨曲南的方法以及一種高質量的氨曲南組合物，有鑒于此， 特提出此發明。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明提供了一種制備β-氨曲南無菌粉的生產方法，具 有生產工藝簡單，所制備的β-氨曲南無菌粉純度為99.3%以上，產率達92%的優點。