[發(fā)明專利]藥物釋放系統(tǒng)

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610122492.0
• 申請日: 2016-03-02
• 公開（公告）號: CN107149599A
• 公開（公告）日: 2017-09-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 邱鉅樺;劉逸祥;邱鈺棋;簡啟恒;張心玫
• 申請（專利權(quán)）人: 華裕(無錫)制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/24
• 分類號: A61K9/24;A61K9/30;A61K31/519;A61K47/38;A61P25/18
• 代理公司: 隆天知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司72003
• 代理人: 張福根,馮志云

技術(shù)領(lǐng)域

本揭露是有關(guān)于一種藥物釋放系統(tǒng)，特別是有關(guān)于一種具備新穎推擠層材料的藥物釋放系統(tǒng)。

背景技術(shù)

臨床常用的抗精神分裂癥藥物，按藥理作用，通常可以分為典型和非典型兩大類：(1)典型的抗精神分裂癥藥物(傳統(tǒng)抗精神分裂癥藥物)，代表藥物包括：氯丙嗪、氟哌啶醇等；(2)非典型抗精神分裂癥藥物(非傳統(tǒng)抗精神分裂癥藥物)，代表藥物包括帕利哌酮、氯氮平、利培酮等。與傳統(tǒng)的抗精神分裂癥藥物比較，非典型抗精神分裂癥藥物與多巴胺D2受體的親和力較低，而與5-羥色胺和去甲腎上腺受體的親和力較高，同時，其治療頻譜廣泛，對陰性癥狀效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，安全性高，副作用輕微，服用劑量小，極大提高了患者的依從性。

帕利哌酮(9-羥基利培酮)是新型抗精神病藥物，屬于苯并異惡唑類的衍生物，其確切的作用機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為其通過阻斷多巴胺(D)、5-羥色胺2A(5HT2)和腎上腺素受體而干擾患者腦內(nèi)神經(jīng)傳遞物質(zhì)的信號傳導(dǎo)。

目前，市售的帕利哌酮緩釋片(商品名：Invega)是由美國瓊森公司旗下的Janssen LP公司研制開發(fā)的苯并異惡唑類抗精神病藥，美國食品與藥物管理局(FDA)于2005年11月29日批準(zhǔn)上市，主要用于治療精神分裂癥和雙相狂躁癥。

中國專利CN 1,684,670A公開了一種用于提供帕利哌酮遞增速率釋放的劑型和方法。當(dāng)一天一次給藥時，該緩釋劑型可提供對治療有效的血漿帕利哌酮濃度。該專利通過經(jīng)口給予含有帕利哌酮的囊形控釋片，得到在延長時間內(nèi)以遞增的釋放速率釋放帕利哌酮。該專利詳細(xì)介紹了帕利哌酮囊形滲透泵控釋片的制備方法，其片芯主要輔料為高分子材料—聚氧乙烯(PEO)。但是，很遺憾地發(fā)現(xiàn)基于以下幾方面的原因，此三層囊形滲透泵控釋系統(tǒng)還存在一些缺陷，例如：

(1)制備工藝特殊，生產(chǎn)成本較高。三層滲透泵控釋片的制備工藝較為復(fù)雜，制備過程中需要制備兩種不同藥物含量的含藥層顆粒，并分別測定其顆粒含量，然后再進(jìn)行壓片，其制備周期長，工作量大。帕利哌酮的常用劑量包括3mg，6mg，9mg，屬于小劑量藥物，其對片芯含量均勻度要求較高，對于三層片來說，要達(dá)到滿意的含量均勻度難度大。因此，制備三層囊形滲透泵控釋片所需的壓片設(shè)備(三層壓片機(jī))較為特殊，其對于壓片設(shè)備的加工精度有著較高的要求。

(2)片芯主要輔料熱穩(wěn)定性差。聚氧乙烯(PEO)是一種熱穩(wěn)定性較差，玻璃轉(zhuǎn)變溫度較低(62～67℃)的高分子聚合物，由于上述特點，其在工業(yè)生產(chǎn)的制備和存貯過程中存在如下問題：(a)制粒過程中溶劑的干燥較為困難。聚氧乙烯的干燥溫度通常不宜超過40℃，因此，易造成干燥不充分，有機(jī)溶劑殘留量較高的問題；若要干燥比較完全，就需要相對較長的干燥時間，增加了企業(yè)的生產(chǎn)成本；(b)片劑的貯存溫度不宜過高，須在陰涼避光處存放，增加了輔料的貯存成本。同時，過高的放置溫度易導(dǎo)致聚氧乙烯的理化性質(zhì)發(fā)生某些改變，例如，聚氧乙烯發(fā)生氧化降解，片芯粘度下降，從而最終導(dǎo)致控釋片的釋放變快，這就給精神病人的治療增加了潛在的危險因素；(c)高速壓片過程中，沖模反復(fù)摩擦產(chǎn)生熱量，當(dāng)溫度達(dá)到50℃左右時，容易出現(xiàn)黏沖、片芯外觀粗糙、片芯部分區(qū)域卷邊等現(xiàn)象，因此，通常需要特殊的降溫設(shè)施來控制沖模的溫度。對于滲透泵控釋片來說，片芯部分區(qū)域卷邊現(xiàn)象，易造成此區(qū)域存在包衣膜的脆弱點，這可能會導(dǎo)致衣膜在釋放過程中發(fā)生破裂，其結(jié)果不但會影響藥物的釋放速率，而且更為嚴(yán)重地是，這種衣膜破裂所產(chǎn)生的藥物的突釋，會直接導(dǎo)致血藥濃度的波動，從而增加了精神病人服藥的潛在的危險和不良反應(yīng)，這與制備滲透泵控釋片的初衷相違背。

(3)該三層囊形滲透泵控釋系統(tǒng)以遞增的釋放速率釋放帕利哌酮，血藥濃度的波動相對較大，由此，降低了病人服藥的安全性、有效性和順應(yīng)性。

因此，需要開發(fā)一種帕利哌酮滲透泵控釋片，其生產(chǎn)制備工藝簡單、片芯輔料成本低且熱穩(wěn)定性好，且能夠有效控制釋藥速率，使血藥濃度曲線平穩(wěn)，減少血藥濃度的波動，由此增加病人服藥的安全性、有效性和順應(yīng)性。

發(fā)明內(nèi)容

根據(jù)本揭露的一實施例，提供一種藥物釋放系統(tǒng)，包括：一半透膜，其表面包括至少一孔洞，該半透膜所圍包括一第一區(qū)與一第二區(qū)，其中該第一區(qū)鄰近該孔洞，該第二區(qū)遠(yuǎn)離該孔洞；一藥物層，位于該半透膜所圍的該第一區(qū)，該藥物層包括帕利哌酮(paliperidone)及其藥學(xué)上可接受的鹽類或酯類；以及一推擠層，位于該半透膜所圍的該第二區(qū)，該推擠層包括低取代羥丙基纖維素。其中該低取代羥丙基纖維素的取代度可介于8％～15％。

為讓本揭露的上述目的、特征及優(yōu)點能更明顯易懂，下文特舉一較佳實施例，并配合所附的圖式，作詳細(xì)說明如下。